AR-V7和恩杂鲁胺enzalutamide和阿比特龙在前列腺癌中的效果

　　恩杂鲁胺（enzalutamide）是一种雄激素受体信号传导抑制剂，通过与雄激素受体的配体结合结构域紧密结合来发挥其活性，竞争和置换该受体的天然配体（睾酮和二氢睾酮），同时还抑制雄激素的易位受体进入细胞核并损害雄激素反应靶基因的转录激活。阿比特龙是一种细胞色素 P450 17A1 (CYP17A1) 抑制剂，通过消耗肾上腺和瘤内雄激素来削弱雄激素受体信号传导。在研究表明这些药物可以提高生存率后，这两种药物都被美国食品和药物管理局批准用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。

　　尽管恩杂鲁胺和阿比特龙代表了转移性去势抵抗性前列腺癌治疗的突破，但大约 20% 至 40% 的患者对这些药物在前列腺特异性抗原 (PSA) 水平方面没有反应（即，它们具有原发性耐药性）。在最初对恩杂鲁胺或阿比特龙有反应的患者中，几乎所有患者最终都会出现继发性耐药。对这两种药物的耐药性的一种合理解释可能涉及雄激素受体剪接变体的存在。这些可变剪接的变体编码一种截短的雄激素受体蛋白，该蛋白缺乏 C 端配体结合结构域，但保留了反式激活的 N 端结构域。虽然得到的截短蛋白不能结合配体，但它们作为转录因子具有组成性活性并且能够促进靶基因的活化。

　　由于恩杂鲁胺通过其与雄激素受体的配体结合结构域的相互作用发挥其抗肿瘤活性，预计雄激素受体变体（缺乏配体结合结构域）编码的蛋白质的存在可能与恩杂鲁胺耐药。此外，这种蛋白质不依赖于配体，但仍具有组成型活性，预计其活性不会被阿比特龙等配体消耗剂抑制。尽管这些假设得到了临床前研究的支持，雄激素受体变异在接受恩杂鲁胺或阿比特龙的患者中的临床意义尚不清楚。

　　为了研究雄激素受体变异体在去势抵抗性前列腺癌中的临床相关性，我们前瞻性地评估了接受恩杂鲁胺或阿比特龙的患者循环肿瘤细胞中的雄激素受体剪接变异体 7 信使 RNA (AR-V7)。尽管已经发现了多种雄激素受体变体，但我们专注于 AR-V7，因为它是唯一已知的编码可在临床标本中检测到的功能性蛋白质产物的雄激素受体变体。我们假设在去势抵抗性前列腺癌患者中检测到循环肿瘤细胞中的 AR-V7 可能与对恩杂鲁胺和阿比特龙的耐药性有关。更多详情可咨询下方微信。