泰菲乐/达拉非尼在晚期BRAFV600E突变肺癌中的临床活性

　　在大约 1-2% 的肺腺癌中发现了激活BRAFV600E 突变，这为测试这种疾病的靶向治疗提供了机会。泰菲乐/达拉非尼是一种BRAF激酶的口服选择性抑制剂。本研究的目的是评估达拉非尼在晚期BRAFV600E 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中的临床活性。

　　方法

　　在这项 2 期、多中心、非随机、开放标签研究中，我们对既往治疗和未治疗的 IV 期、转移性 NSCLC 和BRAFV600E 突变患者进行了评估，我们评估了口服达拉非尼（150 mg，每天两次）的抗肿瘤活性和安全性。主要终点是接受 ≥ 1 剂研究药物的患者中研究者评估的总体缓解率 (ORR)。对所有接受过治疗的人群（接受≥1剂研究药物的所有先前治疗和未治疗的患者）进行安全性分析。该研究正在进行中，但未招募该队列的参与者。

　　发现

　　2011 年 8 月至 2014 年 2 月期间，共有 84 名先前接受过治疗和未经治疗的患者入组。78 名预治疗患者的研究者评估的 ORR 为 33%（95% 置信区间 [CI]，23·1 至 44·9）。独立审查委员会对 ORR 的评估与基于研究者的评估一致。六名先前未经治疗的患者中有四名有客观反应。一名患者在研究中死于颅内出血，研究者认为是由于研究药物所致。84 名患者中有 35 名（42%）报告了严重的不良事件。最常见的 3 级或更高级别的不良事件是皮肤鳞状细胞癌（84 名患者中的 10 [12%]）、虚弱（84 名患者中的 4 [5%]）和基底细胞癌（84 名患者中的 4 [5%] ）。

　　解释

　　据我们所知，这是第一个关注BRAFV600E 突变 NSCLC 的前瞻性试验，以显示 BRAF 抑制剂的临床活性。这里提供的结果表明，泰菲乐/达拉非尼可能代表BRAFV600E 突变 NSCLC 患者的未来治疗选择，这是一个治疗选择有限的人群。

　　这项 2 期研究证明了泰菲乐/达拉非尼单药治疗BRAFV600 突变的 NSCLC 患者的抗肿瘤活性。我们报告在 78 例先前治疗的转移性BRAF中，达拉非尼单药治疗的 ORR 为 33%，DCR 为 58%V600 突变的 NSCLC。中位 PFS 和 DOR 分别为 5·5 和 9·6 个月。反应持久且起效迅速，最初在第 6 周的第一次基线后评估中观察到 73% 的反应。独立审查临床活动数据的结果与研究者评估的反应一致。这些接受过一到三线治疗的患者的初步生存数据显示，中位 OS 为 12·7 个月。迄今为止，晚期非小细胞肺癌患者的靶向治疗选择有限，除了携带EGFR基因激活突变或 ALK 重排的癌症患者亚群。BRAF 抑制剂在转移性BRAF中的抗肿瘤活性V600E 突变型肺癌主要报道于孤立的临床病例、一个 35 名患者的回顾性病例系列和 19 名患者的篮子试验。在最近报道的 2 期篮子研究中，一组 19名BRAFV600 突变 NSCLC 患者接受 BRAF 抑制剂威罗非尼治疗的 ORR 为 42%，中位 PFS 为 7·3 个月，与临床活动相似在更大的队列中观察到。目前的结果也优于在BRAFV600E 转移性黑色素瘤中观察到的结果（中位 PFS 和 DOR 分别为 5·1 和 5·5 个月）。然而，交叉试验比较应谨慎解释。BRAF_V600E 突变激酶被认为是治疗不同癌症的有希望的靶点，靶向突变激酶是恶性 BRAF V600 突变黑色素瘤的标准方法。

　　尽管应谨慎看待试验之间的比较，但在目前的研究中，与之前在未选择患者中使用的治疗相比，达拉非尼表现出临床上明显的抗肿瘤活性，反应率增加，PFS 和 OS 延长（10% 反应率，2 至 3 个月 PFS ,EGFR和ALK野生型肿瘤患者接受多西他赛和 EGFR-TKI 治疗的 OS 为 7 至 10.5 个月）。与已批准的二线和三线 NSCLC 疗法相比，接受达拉非尼治疗的患者的 AE 也是可以耐受的。接受达拉非尼治疗的患者中有 35 名（42%）出现 SAE，而接受多西他赛治疗的患者和厄洛替尼治疗的患者分别为 42% 和 37%。因此，增加的反应率、更长的 PFS 和有希望的存活率以及可接受的毒性使其成为BRAFV600E NSCLC患者的合理治疗选择。然而，与其他靶向治疗在癌基因驱动的非小细胞肺癌中观察到的大于 50% 的反应率相比，使用达拉非尼治疗的BRAF V600E 突变患者的反应率确实较低，包括对 EGFR-TKI 患者的反应。EGFR激活突变和ALK重排患者对 ALK 抑制剂的反应。

　　本研究中的 AE 很常见，但通常不严重或不危及生命。在接受达拉非尼治疗时，一名服用 Xa 因子抑制剂的患者死于颅内出血，研究者认为该出血与达拉非尼治疗有关。尽管一些患者需要中断或减少剂量，但大多数患者接受了预期的每日剂量治疗。AE 主要与皮肤有关（角化过度、皮肤乳头状瘤、皮肤干燥）；其他常见的 AE 包括发热、虚弱、食欲下降、恶心、咳嗽、疲劳和脱发。与其他 BRAF 抑制剂一样，达拉非尼与皮肤 SCC (12%) 或角化棘皮瘤 (8%) 的发展有关，这与在黑色素瘤治疗中观察到的相似。病变通常出现在治疗的最初几个月，并且通过简单切除得到有效管理，无需停用达拉非尼。没有进一步收集有关 SCC 和 KA 的前瞻性信息，因为协议要求机构根据机构（非协议规定的）实践手术切除它们。除了虚弱、食欲下降、皮肤干燥和咳嗽的发生率在本研究中较高外，AE 特征似乎与黑色素瘤研究中的特征相当。

　　总之，据我们所知，这项研究是第一个针对BRAFV600E 突变 NSCLC 的 BRAF 抑制试验。泰菲乐/达拉非尼在大量患者中诱导了持久的临床反应，并且具有可接受的安全性。微信扫描下方二维码了解更多：