迄今为止，厄洛替尼（特罗凯）对头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的临床反应率很低，大多数受访者相对较快地对厄洛替尼产生耐药性。为了阐明涉及厄洛替尼耐药的新途径，我们比较了厄洛替尼耐药 (ER) 与厄洛替尼敏感 (ES) HNSCC 细胞系的基因表达谱。微阵列数据的富集分析揭示了 ER 与 ES-HNSCC 细胞中 IL-1 信号通路的失调。与它们各自的 ES 细胞相比，ER-SQ20B 和 ER-CAL 27 细胞的白细胞介素 1 α (IL1A) 和白细胞介素 1 β (IL1B) 的基因表达显着上调 > 2 倍。与 ES 细胞相比，ER 细胞中 IL-1 受体拮抗剂 (IL-1RA) 的分泌显着减少。使用重组 IL-1R 拮抗剂 (anakinra) 阻断 IL-1 信号传导能够抑制 ER-SQ20B 和 ER-CAL 27 但不能抑制 ES-SQ20B 和 ES-CAL 27 异种移植物作为单一药剂并与厄洛替尼。发现用阿那白滞素 ± 厄洛替尼治疗的 ER-SQ20B 异种移植物的血管化程度低于用水或厄洛替尼治疗的 ER-SQ20B 异种移植物。与单独用水或厄洛替尼治疗的小鼠相比，接受阿那白滞素±厄洛替尼治疗的 ER-SQ20B 异种移植小鼠的循环 G-CSF 和 IL-1β 水平显着降低。此外，增加的 IL1A 或白细胞介素-1 受体辅助蛋白 (IL1RAP) 的 mRNA 水平与 HNSCC 患者的生存期缩短有关。
NDI 代表对 VP 的抵抗导致尿液浓缩能力下降。在成人中，NDI 最常见的原因是锂，据估计，目前西方人口中每 1000 人中有 5 人服用锂。除双相情感障碍外，锂有时还用于治疗重度抑郁症和分裂情感障碍，目前正在研究治疗创伤后应激障碍35和阿尔茨海默病。36在所有服用锂的患者中，高达 55% 的患者报告有不同程度的 NDI，要求他们做出重大的生活方式改变，包括持续饮水和频繁排尿以避免肾积水和膀胱扩张/功能障碍。这种并发症会显着影响生活质量，并给这些心理受损的人群增加巨大的负担。
集合管中 AQP 的失调是锂诱导 NDI 发展的关键机制，但锂如何导致 NDI 的确切机制尚不清楚。通过上皮钠通道进入主细胞以前认为锂会削弱 VP 对腺苷酸环化酶的刺激作用，从而降低 cAMP 水平。然而，Li等人最近的一项研究显示锂导致与腺苷酸环化酶活性解离的NDI。此外，其他几种关键酶也受到锂的调节，包括 Akt 和 MAPK 激酶的激活以及 GSK3β激酶的抑制，但它们对锂引起的 NDI 的直接影响仍然是推测性的。此外，锂会重塑集合管的整个结构，并扰乱主电池和插层电池之间的通常比例，这可能会进一步促进 NDI。
多年来，包括锂诱导的 NDI 在内的 NDI 的主要治疗方法一直是低盐、低蛋白饮食；利尿剂，包括噻嗪类和阿米洛利；和非甾体抗炎药，如消炎痛，难以长期维持，并可能导致电解质紊乱、胃肠道紊乱和肾功能不全。因此，已经开发了额外的策略以尝试增加 AQP2 在集合管顶膜上的运输、丰度和积累，以促进水的重吸收。其中一些潜在的治疗策略包括使用降钙素激活 cAMP 通路以增加 cAMP 水平通过GαS 激活，用磷酸二酯酶抑制剂西地那非刺激一氧化氮/cGMP 通路，使用COX-2 抑制剂塞来昔布，52、53 影响 PGE2 通路，或用他汀类药物调节肌动蛋白细胞骨架网络以减少 AQP2 内吞作用。这些方法似乎很有前景，但可能是因为锂对 AQP2 运输和集合管形态的影响如此复杂，因此尚未证明它们中的任何一种都可以为患者提供可持续的益处。
在我们之前的研究中，我们使用高通量筛选可以绕过上述途径并诱导 AQP2 膜积累的小分子。我们鉴定了 AG-490，一种 JAK-2 和 EGFR 联合抑制剂，作为潜在的利益化合物。在本研究中，我们进一步剖析了 AG-490 的双重作用，发现单独抑制 EGFR 会增加质膜上的 AQP2 积累，而单独抑制 JAK/STAT 则不会。基于这一结果，我们对锂诱导的 NDI 小鼠施用 EGFR 抑制剂厄洛替尼（特罗凯），发现到第 3 天，锂诱导的多尿和低渗尿减弱，并且在其集合管的主要细胞。厄洛替尼对减轻锂诱导的 NDI 的影响在单独的实验中重复了 4 天的厄洛替尼治疗，并且还在不同的小鼠品系中观察到。这些数据与 Bou Matar 最近的一项研究一致等人当厄洛替尼被给予阿霉素诱导的肾病大鼠时，与阿霉素暴露相关的 AQP2 表达降低在髓质尖端组织内完全逆转，这种保留的 AQP2 表达与改善水处理和减少尿量平行。
尽管在动物中发现了这一发现，但厄洛替尼（特罗凯）影响 AQP2 运输的机制仍然难以捉摸。使用稳定表达 AQP2 的 LLC-PK1 细胞，我们发现厄洛替尼增加胞吐作用并减少内吞作用，导致 AQP2 在质膜上的积累。在 VP 存在下观察到 AQP2 囊泡再循环途径中的类似协同作用。这些携带 AQP2 的囊泡的目的地和动力学由 AQP2 磷酸化状态决定，因此 Ser-256 的磷酸化对于 AQP2 膜的积累至关重要，主要是通过抑制内吞作用。在 AQP2,61的膜滞留中也起作用和 Ser-261 可能对泛素化和内化 AQP2 很重要，尽管一些研究无法剖析 Ser-261 残基对 AQP2 贩运的明确影响。厄洛替尼给药导致磷酸化模式与 VP 诱导的磷酸化模式相似。厄洛替尼对Ser-256的磷酸化作用在AQP2 S256A突变细胞中得到进一步证实，其中厄洛替尼不引起AQP2膜表达，但在突变S261D细胞中，厄洛替尼仍能对AQP2发挥作用。总之，这些结果表明 Ser-256 而不是 Ser-261 对 AQP2 厄洛替尼介导的膜积累至关重要。
迄今为止，除了 EGF 信号传导以外，没有已知的独立途径可以抑制 AQP2 的运输，并且直接降低 AQP2 在 Ser-256 位点的磷酸化。FDA 批准的 EGFR 抑制剂（如厄洛替尼和吉非替尼）的可用性为将这些结果转化为患者提供了令人兴奋的机会。很可能需要联合治疗来激活 AQP2 运输或增加 AQP2 表达，同时缓解 EGFR 抑制剂的抑制，以优化 NDI 治疗的成功。现在需要进行更多的研究来发现由 EGFR 抑制激活的未鉴定激酶，并研究对 AQP2 运输很重要的 EGF 信号下游的潜在途径，从而为 NDI 量身定制成功的治疗方法。
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