肺癌靶向药奥希替尼(osimertinib)的治疗功效

　　奥希替尼（osimertinib）是一种不可逆的第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，对具有EGFR癌基因的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的EGFR激活突变和EGFRT790M 突变具有高度选择性瘾。尽管奥希替尼在一线和二线环境中的疗效已得到证实，但患者不可避免地会产生耐药性，迄今为止，除了针对特定个体的化学疗法和局部消融疗法外，没有进一步明确的治疗选择。由于 NSCLC 中的高度肿瘤异质性和适应性细胞信号通路，获得性奥希替尼耐药具有高度异质性，包括 EGFR-依赖和不依赖 EGFR 的机制。此外，来自重复血浆基因分型分析的数据强调了在一线与二线环境中施用奥希替尼时，耐药机制的频率和优势存在差异，这是选择压力和克隆进化差异的基础。

　　国际 1/2 期 AURA 试验首次记录了奥希替尼治疗在先前使用 EGFR-TKI 治疗期间出现疾病进展的晚期EGFR突变 NSCLC患者的临床疗效。在这项研究中，奥希替尼在集中确认的 T790M 突变（ n = 127）的患者中实现了 61%（95% 置信区间 [CI]：52-70）的 ORR 。在同一人群中，中位 PFS 为 9.6 个月（95% CI：8.3 至未达到），未来试验的推荐剂量设定为 80 mg/天。随后的 AURA 2 期扩展研究和开放标签 2 期 AURA2 试验证实了奥希替尼作为 EGFR-TKI 后治疗对EGFR患者的安全性和有效性-具有 T790M 突变的 NSCLC。

　　奥希替尼（osimertinib）在随机国际 3 期 AURA3 试验中得到进一步研究，该试验在先前 EGFR-TKI 治疗期间进展后的 EGFR T790M 阳性 NSCLC 患者中将该化合物与铂-培美曲塞联合化疗进行了比较。接受奥希替尼治疗的患者的中位 PFS 是接受铂类化疗的患者的两倍多（10.1 个月对 4.4 个月，风险比 [HR]：0.30；95% CI：0.23–0.41，P < 0.001）。此外，奥希替尼的 ORR 为 71%，而铂类化疗的 ORR 为 31%（P < 0.001）。值得注意的是，奥希替尼治疗的耐受性也很好，3 级不良反应的发生率低于化疗组（23% 对 47%）。来自预先计划的 AURA 和 AURA2 试验汇总分析的长期随访数据证实了奥希替尼在 T790M 阳性 EGFR-TKI 预处理患者中的疗效。中位总生存期 (OS) 为 26.8 个月（95% CI：24.0–29.1 个月），12 个月生存率为 80%。这些惊人的结果导致美国食品和药物管理局 (FDA) 批准奥希替尼用于治疗转移性EGFR突变 NSCLC 患者，该患者在先前的 EGFR-TKI 治疗进展后出现获得性 T790M 突变。

　　奥希替尼（osimertinib）作为一线治疗

　　在存在 T790M 继发性突变的情况下，奥希替尼作为补救治疗显示出令人印象深刻的临床结果，随后研究了奥希替尼的一线治疗，以试图避免这种获得性耐药性。FLAURA 3 期试验直接比较了奥希替尼与标准第一代 EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）在 556 名先前未经治疗的晚期EGFR突变阳性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。在这项随机、双盲研究中，所有入组患者的基线肿瘤组织样本中都有外显子 19 缺失或 L858R 突变。与第一代 EGFR-TKI 治疗相比，奥希替尼治疗后的主要终点（研究者评估的 PFS）显着延长（18.9 个月对 10.2 个月）。在 ORR 方面没有报告显着差异（奥希替尼和标准 EGFR-TKI 治疗分别为 80% 和 76%），但在中期分析中，虽然只有 25% 成熟，但显示出向更好 OS 的早期趋势，与标准 EGFR-TKI 治疗相比，奥希替尼治疗后死亡风险降低 37%。此外，与第一代 EGFR-TKI 相比，奥希替尼的耐受性更好，3 级或更高的不良反应更少（34% 对 45%）。鉴于这些结果，奥希替尼已被推进用于具有激活EGFR突变的晚期或转移性 NSCLC 患者的一线治疗，无论其 T790M 状态如何。尽管有这些结果，第一代/第二代 EGFR-TKI 继以奥希替尼测序治疗的可能性可能是具有一致数据的潜在替代方案，但仅适用于发生 T790M 突变的患者。

　　奥希替尼（osimertinib）在中枢神经系统转移中的疗效

　　中枢神经系统 (CNS) 转移是EGFR突变晚期 NSCLC 患者常见的不良预后因素，大约 30% 的患者在接受 EGFR-TKI 治疗期间发生转移。奥希替尼在临床前研究和临床试验中显示出出色的 CNS 渗透性，作为EGFR突变 NSCLC患者的一线和二线治疗。在 3 期 AURA3 研究中，在患有稳定、无症状脑转移的患者亚组中评估了二线奥希替尼的 CNS 功效。奥希替尼的中位 CNS PFS 为 11.7 个月，而化疗为 5.6 个月，并且响应也很持久。在数据截止点（2016 年 4 月 15 日），奥希替尼和铂类培美曲塞治疗对有一处或多处可测量 CNS 病变的患者的 CNS ORR 分别为 70% 和 31%。

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