格列卫 (imatinib) 用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML)，因为它选择性地抑制酪氨酸激酶，这是 CML 肿瘤发生的标志。最近的研究表明，格列卫可抑制骨髓 (BM) 中几种非恶性造血细胞和成纤维细胞的生长。本研究的目的是评估格列卫对基质和造血祖细胞的影响，特别是在粒细胞/巨噬细胞 (CFU-GM) 的集落形成单位中，使用 108 个 1.5 至 2 个月大的 BM 培养物健康的瑞士老鼠。结果表明，低浓度的格列卫(1.25 μM) 可降低克隆形成试验中 CFU-GM 的生长。在基质细胞的培养试验中，通过免疫细胞化学分析，成纤维细胞增殖和 α-SMA 表达也以浓度依赖性方式降低，使用 2.5 μM 的剂量，存活率约为 50%。使用 MTT 分析细胞活力和形态，并用吖啶橙/溴化乙锭染色。大多数细胞在用 5 μM 格列卫处理后被发现是有活力的，尽管成纤维细胞的生长逐渐受到抑制，而圆形细胞（巨噬细胞样细胞）的数量增加了。在较高浓度 (15 μM) 下，大多数细胞发生凋亡，细胞生长完全停止。油红染色显示仅在未处理的细胞（对照）中存在脂肪细胞。
骨髓基质细胞似乎通过多种机制调节造血干细胞的存活、自我更新、迁移和分化，包括细胞接触相互作用或生长因子、趋化因子和细胞外基质分子的产生。已知四种主要的骨髓基质组织细胞类型参与支持造血：一种是造血来源（巨噬细胞），而另一种来自 MSC（网状/成纤维细胞、脂肪细胞和成骨细胞）。由于血细胞的不断更新，造血祖细胞/前体表现出高增殖率，使该系统非常容易受到抗癌药物的作用，这可能直接或间接影响造血功能。
格列卫 (imatinib) 在 BCR-ABL1 阴性造血细胞中的抗增殖作用的观察得到了成功用格列卫治疗的 Ph 阴性骨髓增殖性疾病患者的观察结果的支持。霍尔茨等人表明格列卫主要通过抑制定型祖细胞 (CFC) 的生长起作用，并且这种抑制作用通过不依赖于 BCR-ABL1 的机制延长暴露时间显着增加。在我们的研究中，格列卫从低至 1.25 μM 的剂量降低了 CFU-GM 菌落的生长并且观察到菌落大小减小，以浓度依赖性方式具有细胞越来越少的菌落。
格列卫 (imatinib) 选择性抑制 SCF 受体 c-Kit 细胞信号传导。虽然 SCF 本身不促进体外集落形成，但它与其他生长因子如 GM-CSF、G-CSF、IL-3、IL-6、IL-7 和 Epo 协同作用以刺激两种分化祖细胞的形成细胞和更原始的多系祖细胞的髓系和红系。在 CFU-GM 克隆形成测定中看到的减少可能可以通过格列卫 c-Kit 阻断效应来解释。
为了评估基质细胞的活力和形态，我们进行了 MTT 和 AO/EB 测定。结果与光学显微镜观察到的结果一致，表明贴壁细胞的总形态发生了变化。在未经处理的细胞中和用较低浓度的格列卫，主要形态通常是成纤维细胞。在 10 μM 时，观察到圆形细胞数量增加，相当数量的细胞进入凋亡（仅在细胞核中呈橙色）。仅在高浓度格列卫 (15-25 μM) 下观察到细胞活力的降低。在 20 μM一般细胞很少，凋亡细胞很多，有些含有凋亡小体。MTT 和 AO/EB 测定结果的评估表明，细胞活力出现了一个峰值由于圆形细胞数量的增加，表明格列卫对这些细胞可能产生增殖作用，本文称为巨噬细胞样细胞，并且通过 α-SMA 的表达证实了对成纤维细胞的相反作用。这表明圆形细胞与成纤维细胞的比例逐渐增加。在 10 μM 的格列卫剂量下，圆形细胞的数量是成纤维细胞数量的 383 倍，并且仅在高浓度 (15-25 μM 格列卫) 时减少。
根据其他研究，用格列卫对 BM 基质细胞的细胞周期进行的评估显示，细胞在 G0/G1期被阻断（对照组为 67.21%，15 μM 格列卫 高达 90.21%），细胞百分比降低在 S 期（对照组为 20.29%，15 μM 格列卫高达 6.44%）和 G2/M 期（对照为 12.5%，15 μM IM 高达 3.35%）。S期细胞减少与BrdU染色结果一致，因为 BrdU 仅掺入正在增殖的细胞核中。在这项研究中，我们没有评估阻断细胞周期所涉及的机制。然而，G0/G1中的阻断可导致细胞凋亡（通过EB染色的凋亡小体的存在可见）。此外，经历有丝分裂过程的细胞减少。
该研究证明了格列卫 (imatinib) 对 BM 中存在的不同细胞类型（以造血细胞为代表）通过抑制 CFU-GM 的生长以及基质细胞中的抑制作用，主要作用于成纤维细胞和脂肪细胞。这些数据表明，格列卫对基质细胞比对造血细胞更有效。因此，鉴于已进行的大量研究，本研究表明了解格列卫 对非白血病细胞的影响的重要性，因为它是一种用作一线治疗的药物，可长期用于 CML 和 GIST ，并且在各种各样的其他Ph阴性病理学被测试。微信扫描下方二维码了解更多：
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