伊马替尼(Imatinib)减轻临床相关的急性肺损伤

　　急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征 (ALI/ARDS) 是一种以危及生命的血管渗漏为特征的疾病，是危重患者发病率和死亡率的重要原因。最近的临床前研究和临床观察表明，化疗药物伊马替尼（Imatinib）在恢复血管完整性方面具有潜在作用。我们之前的工作证明了伊马替尼在 ALI 小鼠模型中的不同作用，即减轻 LPS 引起的肺损伤，但加重呼吸机引起的肺损伤 (VILI)。由于机械通气在 ARDS 患者护理中的关键作用，在本研究中，我们评估了伊马替尼在由 LPS 和 VILI 联合引起的“二次打击”ALI 模型中的有效性。伊马替尼显着降低支气管肺泡灌洗蛋白、总细胞、暴露于 LPS 加 VILI 的小鼠中的中性粒细胞和 TNF-α 水平，表明它在这种临床相关模型中减弱了 ALI。在随后关注其在 LPS 诱导的肺损伤中的保护作用的实验中，伊马替尼在 LPS 后 4 小时给药时减弱了 ALI，这表明在损伤开始后给药时具有潜在的治疗效果。小鼠肺组织和人肺内皮细胞的机制研究表明，伊马替尼抑制 LPS 诱导的 NF-κB 表达和活化。总体而言，这些结果进一步表征了伊马替尼（Imatinib）对炎症性血管渗漏的治疗潜力。LPS 后 4 小时给予伊马替尼可减轻 ALI，这表明在损伤发作后给予伊马替尼具有潜在的治疗效果。小鼠肺组织和人肺内皮细胞的机制研究表明，伊马替尼抑制 LPS 诱导的 NF-κB 表达和活化。

　　炎症性血管渗漏是影响重症患者的几种疾病的病理生理学基础，包括败血症和 ARDS。在这些疾病过程中，多种炎症刺激结合起来改变 EC 细胞骨架，从而导致细胞间间隙形成、通透性增加，并最终形成水肿。尽管没有有效的疗法来保护 EC 屏障功能，但最近几个小组的工作表明，伊马替尼（Imatinib）是一种 FDA 批准的酪氨酸激酶抑制剂，可以减轻由多种炎症刺激引起的血管渗漏。使用小鼠盲肠结扎和穿刺脓毒症模型和 LPS 诱导的 ALI 在免疫功能正常和免疫功能低下的小鼠体内也有报道伊马替尼介导的屏障保护。此外，最近的一系列病例报告表明，伊马替尼可能会降低人类某些情况下的血管通透性，这表明伊马替尼可能对炎症性血管渗漏综合征患者具有治疗潜力。

　　然而，与这些屏障保护作用相反，伊马替尼（Imatinib）通常会引起表明血管渗漏增加的副作用，包括眶周和皮下水肿，以及胸膜和心包积液。此外，我们最近报道了伊马替尼在这种情况的动物和细胞培养模型中加剧了 VILI（分别为循环拉伸和 HTVMV）。由于 MV 在 ARDS 治疗中的关键作用，这一观察结果引起了人们对伊马替尼在 ARDS 患者中的潜在疗效的重大担忧。本研究通过在 LPS 和 VILI 联合诱导的临床相关、两次打击的 ALI 小鼠模型中证明伊马替尼在 ALI/ARDS 中的治疗潜力，加深了我们对伊马替尼治疗潜力的认识。在这些实验中，呼吸机参数和伊马替尼治疗与我们之前的工作相同，因此本研究中不重复仅来自 VILI 的数据。尽管当前的 ARDS 网络肺保护策略建议从 6 ml/kg VT(1) 开始，但我们选择使用相对较高的 VT(30 ml/kg)，因为人类与小鼠肺结构的差异以及最大化 VILI 在该模型中的有害影响，因此使我们的研究偏向于接受伊马替尼对小鼠 ALI 无效的无效假设。此外，LPS 的剂量从 1.0 mg/kg 降低到 0.5 mg/kg，以更好地滴定肺损伤水平以检验这一无效假设。鉴于我们的研究偏向于确定伊马替尼的潜在有害影响，它在这种两次打击模型中的保护作用特别令人鼓舞。这些数据强烈表明伊马替尼对 LPS 诱导的 ALI 的保护作用超过了其在 VILI 中的有害作用。鉴于我们的数据证明了伊马替尼在两次打击模型中的保护作用，尽管其潜在的有害作用最大化（通过使用 VT大大高于 ARDS 网络的建议），我们认为有必要对这种治疗药物的 ARDS 进行进一步的临床前测试。

　　额外的实验证明了在损伤发作后给予伊马替尼（Imatinib）以减轻 ALI 的潜力。对于任何被认为是治疗既定疾病的干预措施的基本特征。有趣的是，与两次打击模型相比，仅 LPS 模型中的 BAL TNF-α 和 IL-6 水平要高得多，我们假设这是由于仅 LPS 实验中使用的 LPS 剂量较高。此外，我们观察到伊马替尼对这些细胞因子水平的影响在仅 LPS 模型中减弱，这表明这些炎性细胞因子的上调发生在 LPS 诱导的 ALI 的早期。虽然这项研究的重点是伊马替尼对 LPS 诱导的 NF-κB 信号传导的影响，但重要的是要注意 VILI 也诱导 NF-κB 信号传导 。因此，需要更多的研究来确定伊马替尼在单独 MV 的情况下对 NF-κB 信号传导的影响。

　　总之，我们已经证明伊马替尼（Imatinib）在两种临床相关的 ALI 小鼠模型中有效。这些结果表明，伊马替尼在与 VILI 联合使用时可减轻 LPS 引起的炎症和血管渗漏，并且这些保护作用超过了先前在 VILI 中报道的这种干预的有害作用。多个伊马替尼靶点可能与这些作用有关，需要更多的研究来描述它们在调节内皮屏障完整性和炎症信号通路中的作用。鉴于伊马替尼和其他几种 Abl 家族激酶抑制剂目前在临床上用于多种疾病，这项工作具有快速转化为患者临床试验的潜力。微信扫描下方二维码了解更多：