吉非替尼(Gefitinib)在全脑放射治疗期间穿透血脑屏障的能力

　　探讨吉非替尼（Gefitinib）在全脑放射治疗（WBRT）期间穿透血脑屏障（BBB）的能力。

　　患者和方法

　　入选本研究的符合条件的患者被诊断患有 NSCLC BM。吉非替尼以 250 mg/天的剂量给药 30 天，然后与 WBRT (40 Gy/20 F/4 w) 同时给药，然后进行维持治疗。在吉非替尼给药后 30 天以及 WBRT 后 10、20、30 和 40 Gy 时采集系列 CSF 和血液样本。收集 13 名接受吉非替尼治疗的无 BM 患者的脑脊液和血浆样本作为对照。通过 LC-MS/MS 测量脑脊液和血浆吉非替尼水平。

　　结果

　　15 名 BM 患者完成了吉非替尼加 WBRT。BM患者中吉非替尼的脑脊液血浆比值高于无BM患者（1.34%vs.0.36%，P< 0.001）。吉非替尼的脑脊液血浆比随着WBRT剂量的增加而增加，在30 Gy时达到峰值（1.87±0.72%），显着高于0 Gy时的1.34±0.49%（P=0.01）。脑损伤进展的中位时间和中位总生存期分别为 7.07 个月和 15.4 个月。

　　结论

　　吉非替尼（Gefitinib）的 BBB 通透性随着 WBRT 剂量的增加而增加。

　　脑转移与预后不良有关，目前尚无有效的治疗方法。WBRT 是 BM 的标准治疗方法。化疗药物的低脑脊液渗透率仍然是导致 BM 患者治疗效果不佳的重要因素。小分子量（446.9 道尔顿）吉非替尼可能具有穿透 BBB 的能力。一些研究报告说，BM 和 WBRT 可能会破坏 BBB。据我们所知，WBRT 对吉非替尼跨 BBB 通透性的影响以前没有报道过。我们研究的主要目的是评估 WBRT 是否会影响 BM 患者中吉非替尼的 BBB 通透性。

　　多年来，脑转移被认为会增加 BBB 的通透性。我们的研究提供的证据表明，吉非替尼（Gefitinib）只能在没有 BM 的患者中达到相当低的水平，脑脊液与血浆吉非替尼的比率约为 0.36% ± 0.18%。我们的研究表明，吉非替尼的 CSF 水平为 4.15 ng/ml，而 WBRT 前吉非替尼的 CSF 与血浆的比率仅为 1.34%，这与其他研究报道的结果相似。WBRT 前 BM 患者的 CSF 与血浆吉非替尼比率显着高于无 BM 患者。尽管 BM 可以破坏 BBB，但吉非替尼的 CSF 渗透能力仍然很低。

　　WBRT 可以破坏 BBB。d'Avella 等人报告说，WBRT (40 Gy/20 F) 会导致 BBB 功能发生变化，14C-α-氨基异丁酸在 WBRT 后 15 天通过大脑皮层 BBB的转运显着增加.秦等观察到放疗增强BBB的破坏，对照射正常区域BBB的破坏程度与辐射剂量成正比，血中MTX浓度与脑脊液的比值增加。 40 Gy WBRT 后增加 1.43 倍。一些研究报道说，脑辐射可以增加伊立替康和顺铂等抗癌药物对脑脊液的渗透。然而，目前没有数据支持 WBRT 对晚期 NSCLC BM 患者中吉非替尼跨 BBB 通透性的影响。我们的研究还表明，吉非替尼的脑脊液血浆比随着WBRT剂量的增加而增加，并在30 Gy时达到峰值（1.87±0.72%），显着高于0 Gy时的1.34±0.49%（P= 0.01)。此外，Gow 等人报道，在 WBRT 期间给予 EGFR TKI 可赋予肺腺癌脑转移的放射敏感性。WBRT 可增强吉非替尼对 BM 患者的疗效。

　　吉非替尼（Gefitinib）在 20-40 Gy 的平均脑脊液浓度为 4.85-5.82 ng/mL，达到吉非替尼体外EGFR 突变细胞系的 IC50。这可以解释脑损伤的高疾病控制率（RR 83.33%；DCR 100%）在 EGFR 突变的 BM 患者中。因此，具有 EGFR 突变的 BM 患者可以从吉非替尼中获益更多。此外，我们还发现吉非替尼的脑脊液浓度与其血浆浓度有很好的相关性。一些研究报告说，与标准剂量相比，大剂量 EGFR-TKI 的给药可以获得更高的 CSF 浓度和临床疗效。一项研究报道吉非替尼的 CSF 浓度随着吉非替尼剂量的增加而增加，在 500 mg 剂量下为 6.2 至 18 nM，在软脑膜转移患者中，在 1,000 mg 剂量下达到 42 nM。Clarke 等人报道，每周接受 1500 mg 厄洛替尼治疗的 NSCLC 软脑膜转移患者的血浆峰浓度为 11,300 nM，同时 CSF 浓度为 130 nM，超过 IC50。因此，高剂量脉冲 EGFR-TKI 可能是治疗 EGFR 野生型 NSCLC 中枢神经系统 (CNS) 转移的替代策略。格罗姆斯等人报道称，每周约 1500 mg 的脉动厄洛替尼是安全的，并且在患有 EGFR 突变 NSCLC 的中枢神经系统疾病患者中具有活性，即使系统性耐药已经产生并得到证实。

　　我们的研究表明，在 BM 和 WBRT 诱导的 BBB 破坏的情况下，吉非替尼（Gefitinib）渗透到 CSF 中得到了促进，这支持了在 BM 患者中使用吉非替尼和同时进行 WBRT 的有益效果。然而，先前关于 EGFR-TKI 与同时 WBRT 疗效的研究产生了相互矛盾的结果。Pesce 等人报道，他们 16 名接受吉非替尼联合 WBRT 治疗的 BM 患者的中位 OS 为 6.3 个月，与单独接受吉非替尼的历史对照组相比，没有临床获益。威尔士等人报道说，在他们接受厄洛替尼联合 WBRT 治疗的 40 名患者中，EGFR 野生型和 EGFR 突变患者的中位 OS 分别为 9.3 个月和 19.1 个月。尽管有临床意义的发现，它仍然有一些局限性。在解释结果时应考虑招募的患者数量相对较少。此外，使用肺部病变样本而非颅内病变样本确认 EGFR 状态。需要进一步的研究来证实 EGFR-TKI 和同时 WBRT 在 BM 患者中的临床益处。

　　在药代动力学方面，我们的研究支持 EGFR-TKI 与同步 WBRT 联合治疗 BM 患者，特别是对于激活 EGFR 突变的患者。可以进行进一步的研究来比较吉非替尼（Gefitinib）和 WBRT 的同步和序贯治疗。EGFR-TKI 联合 WBRT 是否优于 EGFR-TKI 治疗伴 BM 的 NSCLC 仍不清楚，尤其是对于 EGFR 突变激活的患者。此外，吉非替尼的 CSF 水平可能与脑损伤患者不同，BM 中 BBB 的破坏可能比周围组织更严重。在抗癌治疗的中枢神经系统药代动力学研究中，研究脑肿瘤内的药物浓度似乎更合理。

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