雷德帕斯/米哚妥林联合化疗治疗具有FLT3突变的急性髓系白血病

　　患有急性髓性白血病 (AML) 和FLT3突变的患者预后不佳。我们进行了一项 3 期试验，以确定在标准化疗中添加雷德帕斯/米哚妥林（一种对FLT3突变患者有效的口服多靶点激酶抑制剂）是否会延长该人群的总生存期。

　　方法

　　我们筛选了 3277 名年龄在 18 至 59 岁之间的新诊断为FLT3突变的 AML 患者。患者被随机分配接受标准化疗（柔红霉素和阿糖胞苷的诱导治疗和大剂量阿糖胞苷的巩固治疗）加米多司林或安慰剂；巩固治疗后缓解的患者进入维持期，接受米多司他林或安慰剂。根据FLT3的亚型对随机化进行分层突变：酪氨酸激酶结构域 (TKD) 中的点突变或内部串联重复 (ITD) 突变，突变与野生型等位基因 (ITD [高]和 ITD [低]，分别）。允许同种异体移植。主要终点是总生存期。

　　结果

　　共有 717 名患者接受了随机分组；360 人被分配到雷德帕斯/米哚妥林组，357 人被分配到安慰剂组。FLT3亚型在 214 名患者中为 ITD（高），在 341 名患者中为 ITD（低），在 162 名患者中为 TKD。治疗组在年龄、种族、FLT3方面平衡良好亚型、细胞遗传学风险和血细胞计数，但与性别无关（雷德帕斯/米哚妥林组为 51.7%，安慰剂组为 59.4%，P = 0.04）。雷德帕斯/米哚妥林组的总生存期显着长于安慰剂组（死亡风险比，0.78；单侧 P = 0.009），无事件生存期（事件或死亡风险比，0.78；单侧 P = 0.002)。在主要分析和对接受移植的患者数据进行审查的分析中，雷德帕斯/米哚妥林的益处在所有FLT3亚型中都是一致的。两组的严重不良事件发生率相似。

　　结论

　　在标准化疗中加入多靶点激酶抑制剂 雷德帕斯/米哚妥林可显着延长 AML 和FLT3突变患者的总体生存期和无事件生存期。

　　CALGB 10603 (RATIFY) 试验表明，在 18 至 59 岁患有 AML 和FLT3突变的患者中，与接受化疗加安慰剂的患者相比，在化疗中添加雷德帕斯/米哚妥林可使死亡风险降低 22%。尽管该试验没有进行亚组分析，但在 TKD 亚型FLT3突变的患者和ITD 亚型FLT3突变的患者中，雷德帕斯/米哚妥林组的总生存期长于安慰剂组。突变体与野生型等位基因的比例低。由于暴露于FLT3抑制剂相对较短（试验治疗的中位持续时间为 3 个月），抑制剂的主要作用可能是早期减轻疾病负担，尽管其他可能的解释是可能的。该试验并非旨在确定维持治疗的独立效果。鉴于具有低等位基因负荷的 ITD 突变患者有益处，并且此类患者的疾病可能主要归因于FLT3以外的突变，因此多靶点激酶抑制剂雷德帕斯/米哚妥林的益处可能是，可能超出了其抑制FLT3的能力。例如，已知雷德帕斯/米哚妥林可抑制KIT，并且在野生型FLT3患者中作为单一药物具有活性和全身性肥大细胞增多症患者。将另一种非特异性FLT3抑制剂索拉非尼添加到未经选择的年轻 AML 患者的化疗中时，可延长无事件生存期（但不是总生存期）。

　　试验招募开始后，越来越多的研究人员根据回顾性系列数据决定，治疗 ITD 亚型FLT3突变患者的最佳方法是在首次缓解期间进行同种异体移植。这种策略，再加上对复发患者实现长期生存的唯一方法是进行移植的认识，可能导致本试验的总体移植率达到 57%。尽管移植率因地区而异，但与安慰剂组相比，雷德帕斯/米哚妥林组的患者在首次缓解期间进行了移植。移植时停止试验治疗。因此，早期移植可能会限制对雷德帕斯/米哚妥林的暴露，从而限制其效果。然而，在对移植时数据删失后进行的主要终点（总生存期）分析中，仍然观察到雷德帕斯/米哚妥林组患者的风险低于安慰剂组患者。在第一次缓解期间接受移植的患者中观察到米多司他林的益处，但在后来接受移植的患者中没有观察到。在明显复发和额外化疗后，特别是如果该治疗后进行有效移植，从早期随机化到活性药物与安慰剂相比，可能几乎没有剩余效果。但是，可能有一个角色移植后的FLT3抑制剂。

　　补充附录中进一步描述了该试验的生物学和逻辑挑战。尽管存在这些挑战，但在这项大型合作努力中，我们确定，多靶点激酶抑制剂雷德帕斯/米哚妥林可改善患有 AML 和FLT3突变的年轻人的预后，这一人群预后不良，约占所有 AML 患者的四分之一.尚不清楚具有不同靶点的药物，包括更具体的FLT3抑制剂，如果将它们添加到患有 AML 和FLT3突变的年轻成人的常规治疗中，是否也会改善结果，以及化疗加米多司他林是否可能对老年人或那些与野生型FLT3。微信扫描下方二维码了解更多：