瑞复美/来那度胺敏感性和耐药机制的鉴定

　　虽然瑞复美/来那度胺对 del(5q) MDS 患者是一种有效的治疗方法，但少数非 del(5q) MDS 患者使用来那度胺实现了血液学改善。我们使用计算生物学建模和数字药物模拟来检查来自 56 名接受来那度胺治疗的非 del(5q) MDS 患者的基因组数据，然后将治疗反应与分子途径相匹配。计算机推断非 del(5q) MDS 中与来那度胺治疗反应相关的基因组异常包括 8 三体、del(20q) 或RUNX1功能丧失突变。与非del(5q) MDS患者来那度胺耐药相关的基因组异常包括SF3B1、TET2、WNT3A扩增、MCL1突变放大和/或PSEN2放大。这些结果可能会为确定来那度胺在非 del(5q) MDS 中的适宜性的方案提供信息。

　　在本报告中，我们使用一种计算方法来确定与非 del(5q) MDS 患者的瑞复美/来那度胺敏感性或耐药性相关的复发性核型异常和基因突变。

　　一般来说，8 三体或 del(20q) 通过MYC扩增或MYC阻遏物 (L3MBTL1) 缺失与来那度胺敏感性相关。失调的 Myc、蛋白酶体底物蛋白 Ikaros (IKZF1) 和 Aiolos (IKZF3) 以及来那度胺之间的联系已在多发性骨髓瘤中得到证实，但在 MDS 中尚未得到证实。除了与来那度胺敏感性相关外，我们发现RUNX1功能突变丧失与理论上的治疗反应相关，这是由于 IKZF1/3 抑制的释放。在先前的报告中，RUNX 抑制使多发性骨髓瘤细胞对来那度胺敏感，而 MDS 细胞尚未进行测试。

　　与非del(5q) MDS 患者的瑞复美/来那度胺耐药相关的基因组异常包括SF3B1、TET2、WNT3A扩增、MCL1扩增和/或PSEN2扩增中的突变。我们的 CBM 系统推断SF3B1K700E 突变介导 NAE 降解，从而降低 cereblon 活动，因此减少对来那度胺的反应。这一结果为后续检验提供了新的假设。Wnt/B-catenin 通路激活与来那度胺耐药之间的联系已在多发性骨髓瘤中得到证实，但尚未在 MDS 中。有许多途径可以激活 MDS 中的 Wnt/B-catenin 途径，在研究的患者队列中遇到的途径是通过额外的 1q 染色体。

　　本研究扩展了先前的努力，以确定髓系恶性肿瘤患者瑞复美/来那度胺治疗反应的生物标志物，正如在几个早期出版物中所回顾的那样。以前将生物标志物与临床结果相关联的工作可分为四类：体细胞基因组异常、大脑靶标变异、免疫相关生物标志物或基因表达。一些小组已经检查了与体细胞基因组异常相关的来那度胺治疗反应，但没有发现任何联系。而其他团体已经确定了与来那度胺治疗的 del(5q) MDS 患者的血液学改善相关的未突变TP53。然而，在该研究中，尽管来那度胺治疗，仍有 16% 的带有野生型TP53的 del(5q) MDS 患者进展为 AML，这表明除了这种单一的遗传生物标志物外，还有其他因素参与来那度胺反应。在一个单独的 del(5q) MDS 患者队列中，DNMT3A 的存在与来那度胺治疗反应相关。在少数非 del(5q) MDS 患者中，SF3B1和TET2的体细胞突变与来那度胺无反应相关，这与目前的研究一致。因此，先前努力的结果好坏参半。在当前的研究中，我们没有使用单一的生物标志物相关统计数据，而是使用了一个计算建模系统，该系统能够同时预测数百个基因组异常，例如拷贝数变异、功能基因突变缺失和功能基因突变增益，然后以数字方式模拟来那度胺治疗。我们认为，基因组异常的总体情况更准确地代表了影响来那度胺治疗反应的多种因素。

　　最后，在用瑞复美/来那度胺治疗的 MDS 患者中回顾性地进行了不可知基因表达研究。在一项对用来那度胺治疗的 MDS 患者的小型研究中，47 个基因在无反应者中的表达高于反应者，另外 6 个基因在反应者中的表达高于无反应者。从这 53 个基因中，研究人员选择关注 30 个参与红细胞分化的基因。需要注意的是，在之前的研究中，虽然 8 名患者的训练集包括非 del(5q) MDS，但 26 名患者的验证测试队列包括 13 名 (50%) 患有 del(5q) MDS。因此，不能确定地说明先前研究中鉴定的基因是非 del(5q) MDS 特有的。

　　经过验证，这些结果可以为精确的血液肿瘤学方案提供信息，以确定对非 del(5q) MDS 患者进行瑞复美/来那度胺治疗的适当性。微信扫描下方二维码了解更多：