格列卫/伊马替尼治疗真性红细胞增多症

　　真性红细胞增多症 (PV) 是一种慢性骨髓增生性肿瘤 (MPN)，其特征是红细胞过度产生。PV 患者有血栓形成、出血和转化为骨髓纤维化或急性髓细胞白血病的风险。PV 的治疗基于使用静脉切开术、阿司匹林以及在高危患者中使用细胞减灭剂（如羟基脲）。轶事证据表明，格列卫/伊马替尼是一种 ABL1、ARG、PDGFR 和 KIT 激酶的选择性酪氨酸激酶抑制剂，在 PV 中具有活性。我们在 24 名 PV 患者中进行了每日 400 mg 标准剂量伊马替尼的开放标签 II 期临床试验。伊马替尼治疗的中位持续时间为 5.1 个月（范围 0.2-86.4）。总体而言，4 名 (17%) 患者有反应：1 名有完全血液学反应，3 名有部分血液学反应。中位响应时间为 17.5 个月（范围 6-28），中位缓解持续时间为 17 个月（范围 9-68）。无显着变化与治疗前值相比，在伊马替尼治疗期间注意到JAK2V617F突变负荷（ P= 0.46）。伊马替尼治疗一般耐受性良好。我们的数据表明格列卫/伊马替尼在 PV 中的临床活性最小。

　　除 ABL1 外，格列卫/伊马替尼还靶向一系列选定的蛋白质酪氨酸激酶，包括 PDGFR、ARG 和 KIT，因此扩大了其作为其他恶性肿瘤治疗的潜在用途。重要的是，格列卫/伊马替尼治疗对正常造血的影响可以忽略不计。在 PV 患者中使用伊马替尼的基本原理是多方面的。首先，PV 发病机制的一个标志是在没有外源 Epo 刺激的情况下形成 EEC。已经表明，伊马替尼在离体实验系统中抑制了自主 EEC 的形成。这种效应最初归因于对在 PV 发病机制中起核心作用的一种未鉴定的激酶的抑制。后来，伊马替尼被证明以时间和剂量依赖性方式特异性抑制表达JAK2V617F的报告 FDCP 细胞的生长，这种细胞几乎在 PV 患者中普遍表达。这种抑制作用是由伊马替尼诱导的 JAK2、STAT5 和 KIT 蛋白失活介导的，强调了 JAK2/STAT5 和 KIT 通路分子水平的相互作用。此外，在 20 名 PV [ 22] 的小鼠模型中，有 7 名 (35%) 报告了 KIT 激活错义突变（主要映射到羧基末端酪氨酸激酶结构域）。达沙替尼（ABL1 和 SRC 激酶的有效抑制剂）可控制网状红细胞增多症和红细胞增多症。相反，在携带野生型 JAK2 的小鼠中未观察到伊马替尼的作用。一些关于伊马替尼在 PV 患者中的活性的报告已发表，但结果相互矛盾。尽管一些研究表明，伊马替尼可有效治疗 PV 中的红细胞增多症和脾肿大，其他人认为这种药物在这种情况下的活性在临床上是适度的，并且产生的分子反应可以忽略不计。

　　在本研究中，我们证明格列卫/伊马替尼治疗对 PV 患者的造血功能有限。我们用标准剂量的伊马替尼（即每天 400 mg）治疗了总共 24 名JAK2V617F阳性 PV 患者。几乎所有患者都接受了几种治疗方法，包括放血和某种形式的细胞减灭术。格列卫/伊马替尼的中位给药时间为 5.1 个月。4 名患者 (17%) 做出反应，其中包括 1 名实现 CHR 的患者和 3 名获得 PHR 的患者。然而，除了一名 PHR 患者外，所有患者都失去了反应。JAK2V617F突变负荷的动态（JAK2V617F与野生型 JAK2 mRNA 之间的比率），与先前的报告一致，伊马替尼治疗仍然显着不受影响，在 9 个月的中位治疗过程中，JAK2 突变等位基因负荷的减少最小。即使只评估响应者，也没有观察到JAK2V617F突变负荷的显着变化。值得注意的是，伊马替尼在该患者群体中的毒性特征与慢性期 CML 患者中描述的毒性特征重叠，但头痛和转氨酶升高除外，其在我们的研究队列中的发生率显着低于CML 研究。

　　与我们的结果不同的是，最近发表的一项 II 期试验报告称，每天 400-600 mg 的格列卫/伊马替尼在治疗 12 周后，在 20 名 PV 患者中的 15 名（75%）中产生了 CHR。在中位随访 28 个月后，入组的 20 名患者中有 10 名 (50%) 仍处于 CHR 。这些不同且相互矛盾的结果可能是两项研究中采用的反应标准不同的直接后果。前一项研究根据真性红细胞增多症研究组 (PVSG) 评估反应，将 CHR 定义为血细胞比容正常化和血小板计数≤600 × 109/L 在没有放血或阿那格雷使用的情况下。PHR 被定义为血细胞比容从基线下降，但不符合 CHR 的 PVSG 标准并需要放血或阿那格雷。相比之下，我们使用了一套更严格的反应标准，在没有放血或减细胞治疗的情况下，不仅需要使血细胞比容正常化，还需要使血小板和白细胞计数正常化，以及脾肿大的完全消退来定义 CHR，而在没有额外的 PV 导向治疗的情况下，PHR 至少需要血细胞比容的持续正常化（不仅仅是从治疗前基线下降）。

　　总之，格列卫/伊马替尼疗法在 PV 中的临床活性很小，并且不会降低JAK2V617F突变等位基因负荷。然而，选定的一组患者可能会获得一定程度的临床益处，尽管这通常是短暂的。微信扫描下方二维码了解更多：