布加替尼brigatinib在临床中表现得作用机制数据

　　布加替尼(brigatinib) 是一种 2,4-二芳基氨基嘧啶，是一种新型高选择性强效 ALK (IC50, 14 nmol/L) 和 ROS1 (IC50, 18 nmol/ L) 抑制剂)，与超过 250 种激酶的组合相比，具有高度的选择性。在体外，与克唑替尼相比，布加替尼抑制ALK的效力比克唑替尼高 12 倍，而抑制 FLT3 和 IGF-1R 的效力比ALK(IC50, 148–158 nmol/L) 和FLT3和EGFR低 11 倍效力分别降低 15 倍至 35 倍的突变体 (IC50, 211–489 nmol/L)，对EGFRT790M 耐药突变 (IC50, 489 nmol/L)。在动物模型中，布加替尼已证明可以克服对 ALK 抑制剂的耐药机制，包括对第一代和第二代耐药的ALKG1202R 突变。在结构上，布加替尼具有独特的特征，即含有氧化膦，一种新颖且鲜为人知的氢键受体，具有高选择性和良好的药代动力学和药效学特征。

　　布加替尼首次在单臂、开放标签、1/2 期试验中进行评估，该试验旨在确定推荐的 II 期剂量、表征安全性并进行初步疗效评估。美国和西班牙共纳入 137 名晚期肿瘤患者，其中包括 79 名 TKI 初治和克唑替尼耐药ALK阳性 NSCLC 患者。

　　在初始剂量递增部分，评估了每日 30 至 300 mg 的口服布加替尼剂量。两名患者出现剂量限制性毒性，一名 3 级 ALT 升高（240 mg）和另一名 4 级呼吸困难（300 mg），推荐的 II 期剂量确定为每天 180 mg。在 II 期扩展部分，在 90 毫克的 7 天磨合后，评估了三种每日口服剂量，分别为 90、180 和 180 毫克。包括五组患者——ALK 抑制剂初治 NSCLC（队列 1）、克唑替尼耐药ALK阳性 NSCLC（队列 2）、对一种既往 EGFR TKI 耐药的EGFRT790M 阳性 NSCLC（队列 3）、其他非 NSCLC 肿瘤布加替尼靶点（队列 4）和克唑替尼初治或克唑替尼耐药ALK的分子改变阳性 NSCLC，具有活动性、可测量的 CNS 受累（队列 5）。II 期主要终点是通过实体瘤 v1.1 中的反应评估标准评估 ORR。

　　对 79 名ALK阳性 (58%) 晚期 NSCLC 患者进行了疗效分析，其中 78 名可评估。克唑替尼耐药患者的 ORR 为 62% (44/51)，克唑替尼初治患者的 ORR 为 100% (8/8)。队列 1 中的所有 4 名患者都有反应，该组的 ORR 为 100%（95% CI 40-100），队列 2 的 ORR 为 31/42（74% [95% CI 58-86]），无（0 /1) 在队列 3 中，队列 4 中的 3/18 (17% [95% CI 4–41]) 和队列 5 中的 5/6 (83% [95% CI 36–100]) 显示有反应 。

　　51 名克唑替尼耐药患者的中位反应持续时间为 11.2 个月（95% CI 7.6-29.7），而未接受克唑替尼治疗的患者未达到（NR）（95% CI 5.6 至 NR）。中位 PFS（II 期次要结局）在克唑替尼初治队列中为 NR（95% CI 7·4 个月至 NR），在克唑替尼耐药队列中为 14.5 个月（95% CI 9.2 至 NR）和 1.8 个月（95% CI 1.7–3.7) 在布加替尼靶向改变队列中；只有一名EGFRT790M 阳性患者在 7.4 个月时发生事件（进展）。

　　第二项在克唑替尼耐药、 ALK阳性 NSCLC 患者中评估布加替尼的研究是 ALTA 试验，这是一项评估疗效和安全性的随机、多中心、II 期试验。对最初在初始 1/2 期试验的 II 期部分评估的两种 brigatinib 方案进行了评估。患者被随机化 (1:1) 接受口服布加替尼 90 mg 每天一次（A 组）或 180 mg 每天一次，在 90 mg 的 7 天磨合期（B 组），并根据脑转移和先前反应进行分层对克唑替尼。主要终点是研究者评估确认的 ORR。共招募了 222 名患者（A 组：n=112，109 名接受治疗；B 组：n=110，110 名接受治疗），其中 154 人（69%）有基线脑转移。中位随访 8 个月后报告了结果，显示出令人印象深刻的结果，A 组和B 组，而 A 组和 B 组的中位 PFS 分别为 9.2 个月（95% CI 7.4-15.6）和 12.9 个月（95% CI 11.1 至 NR），

　　基于这两项早期研究的结果，2017 年 4 月 28 日，美国食品药品监督管理局加速批准布加替尼用于治疗转移性克唑替尼耐药、ALK阳性 NSCLC 患者。ALTA 试验的更新在 2017 年国际肺癌研究协会世界肺癌大会上提出，支持这些结果，特别是 180 毫克每日剂量。根据研究者评估，A 组和 B 组的中位随访时间分别为 16.8 个月和 18.6 个月，ORR 为 46%（A 组）和 55%（B 组），中位缓解持续时间为 12 个月和 13.8 个月，分别。A 组的中位 PFS 为 9.2 个月，B 组为 15.6 个月。A 组的中位总生存期 (OS) 为 NR，B 组为 27.6 个月。

　　基于 1/2 期研究中克唑替尼初治患者的可喜结果，brigatinib 现在正在多中心、随机、III 期 ALTA 1L 试验的一线环境中进行评估。大约 270 个高级 TKI-naïve、ALK先前接受过不超过一条全身治疗的阳性 NSCLC 患者将被随机化 (1:1) 接受布加替尼（1 周，每天 90 毫克，然后每天 180 毫克）或克唑替尼（每天两次，每次 250 毫克）。无症状或受控制的脑和软脑膜转移的患者符合条件。根据由盲法独立审查委员会 (BIRC) 评估的实体瘤 v1.1 中的反应评估标准，主要终点是 PFS；次要终点包括 ORR、反应持续时间、OS、安全性/耐受性、患者报告的结果 (PROs) 和颅内结果。招聘于 2016 年 4 月开始，目前正在进行中。

　　总之，布加替尼在克唑替尼耐药、ALK阳性患者中的疗效已在两项早期研究中得到证实，导致其在这种情况下获得批准，目前正在研究将其作为与克唑替尼相比的一线治疗，用于 TKI 初治患者以确定该人群中 ALK 抑制剂的最佳序列。更多详情可咨询下方微信。