伊马替尼(imatinib)在脊髓损伤中的疗效

　　由于目前没有可用的脊髓损伤药物治疗，因此需要额外的治疗候选药物。我们采用重新定位现有药物的方法作为脊髓损伤的急性治疗方法，并且之前发现伊马替尼（imatinib）在损伤后立即给药时对实验性脊髓损伤中的运动和膀胱功能具有积极作用。然而，要使伊马替尼具有转化价值，它还需要具有持续的有益效果以及延迟开始治疗。在这里，我们表明，当开始治疗延迟到受伤后 4 小时时，伊马替尼改善了后肢运动和膀胱恢复，并且膀胱功能得到改善，延迟时间长达 24 小时。治疗不会引起超敏反应。反而，与对照组相比，接受伊马替尼治疗的动物通常对热刺激或机械刺激不太敏感。为了提供潜在的生物标志物，我们发现三种细胞因子/趋化因子的血清水平——单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎症蛋白 (MIP)-3α 和角质形成细胞趋化/生长调节癌基因（白细胞介素 8）——随着时间的推移而增加在接受伊马替尼治疗的情况下，受伤的伊马替尼治疗动物在早期治疗期间明显高于对照组。这与淋巴器官中的巨噬细胞活化和自发荧光有关。在脊髓损伤部位，巨噬细胞活化反而被伊马替尼治疗降低。

　　为了确定伊马替尼（imatinib）对脊髓损伤的转化潜力，我们测试了伊马替尼是否可以在损伤和药物治疗开始之间有临床意义的延迟后改善功能结果。我们还询问，在脊髓挫伤模型中，伊马替尼是否存在加重与不完全脊髓损伤相关的感觉障碍的风险。此外，我们测量了血清中的炎性细胞因子和趋化因子，以寻找有效剂量伊马替尼的生物标志物。分析了淋巴器官，主要是脾脏，以提供有关伊马替尼对炎症反应和淋巴器官作为单核细胞/巨噬细胞浸润到脊髓损伤部位的起源的全身作用的信息。

　　在临床环境中，在开始治疗之前总会有延迟。我们之前发现伊马替尼（imatinib）在损伤后 30 分钟内开始治疗时可改善后肢运动功能和膀胱功能。在这里，我们发现伊马替尼在延迟 4 小时口服给药时改善了后肢运动和膀胱功能，并且在延迟 8 小时甚至 24 小时后也观察到膀胱恢复的功能改善。伊马替尼没有引起任何额外的超敏反应，而是使损伤引起的机械和温度超敏反应正常化。应该指出的是，我们还将本研究中的治疗延长至 14 天，而原始研究中的治疗时间为 5 天，以提高检测延迟治疗方案效果的机会。重要的是，我们没有观察到延长治疗期的任何负面副作用。这些观察结果加强了伊马替尼作为脊髓损伤急性治疗的治疗潜力。

　　即使在损伤后 24 小时才开始治疗，也发现膀胱功能恢复得到改善，这表明大多数（如果不是全部）预期患者可以从伊马替尼（imatinib）治疗中受益。然而，伊马替尼治疗是否通过直接影响膀胱及其局部神经支配装置或通过改善损伤部位周围的脊髓微环境来加速膀胱功能的恢复仍有待确定。此外，由于仅在延迟 4 小时后才出现改善的运动功能，因此似乎必须尽早进行治疗以获得最大的治疗益处。在损伤后 24 小时，当认为神经元丢失完全时，我们确实发现轴突保留，治疗开始延迟 4 小时，这表明早期的、有意义的脊髓组织抢救已经发生。

　　这些发现与我们之前的深入研究一致，表明急性伊马替尼（imatinib）治疗后早期神经元组织保留。最近的报告表明，轴突在脊髓挫伤后数小时内处于可恢复状态，并且此类轴突的数量会随着时间的推移而减少。伊马替尼的部分保护作用仅限于早期时间窗的另一个原因可能是大多数神经元和神经胶质细胞的细胞凋亡或坏死正在发生或已在大鼠中完成 9-10 小时。在本研究的急性继发性细胞死亡过程中，伊马替尼拯救不同细胞群免于凋亡和/或坏死的程度仍有待研究。值得注意的是，关于脊髓损伤后细胞死亡和炎症反应的报告表明，与啮齿动物相比，这些事件在人类中被延迟，可能允许延长治疗窗口以对抗人类的细胞损失。此外，由于伊马替尼的口服给药直到 1-2 小时后才具有完全的生物利用度，伊马替尼的静脉内给药可能允许更长的给药延迟。然而，由于确定脊髓损伤急性治疗干预的有效性显然很困难，我们发现，在伊马替尼治疗的情况下，开始治疗前的时间可能构成有用的分层参数。

　　在先前的脊髓损伤治疗临床试验中一直缺乏药物疗效生物标志物。在这里，我们建议 MCP-1、MIP-3α 和 KC/GRO (IL-8) 的血清水平可用于脊髓损伤监测伊马替尼（imatinib）的生物利用度。伊马替尼治疗延迟 4 小时后，我们发现这三种细胞因子在伊马替尼组损伤后的第 1 天至第 7 天显着增加。这表明接受伊马替尼的患者可以使用任何这些细胞因子作为伊马替尼（imatinib）的疗效生物标志物作为她/他自己的对照。伊马替尼在未受伤的动物中也同样升高了血清 MCP-1、MIP-3α 和 KC/GRO 水平，这支持了这些细胞因子确实是药物疗效生物标志物的结论。

　　先前已发现 MCP-1 和 IL-8 在人脑脊液中脊髓损伤后急剧增加，而血清中的含量较低（损伤后 24 小时）。重要的是，已发现这两种细胞因子在接受伊马替尼连续治疗的癌症患者中增加；因此，这似乎也可能发生在接受伊马替尼的脊髓损伤患者身上。以前，不知道 MIP-3a 在脊髓损伤后会增加，也不知道它会受到伊马替尼的影响，但它似乎是三个选定的生物标志物中最可靠的生物标志物。尽管如此，我们发现所有三种细胞因子的组合显示出最强大的时间反应，这对于异质群体中的个体尤其重要。

　　我们的结果还表明，早期（低）IL-8 水平可作为 CNS 创伤的血清生物标志物，而不是没有 CNS 损伤的创伤（高 IL-8 水平）。然而，由于脊髓损伤而受损的传出信号传导仍有可能导致对手术的生物学反应降低，而假性损伤并未表现出这种反应。

　　有趣的是，伊马替尼（imatinib）对脊髓组织保留和功能恢复的有益作用发生在淋巴器官和血液中的炎症激活或可能得到支持的情况下。例如，对血脊髓屏障的早期影响可能是完全保护作用的原因，或者它可能受到外周免疫激活的帮助，例如，通过全身性增加抑制巨噬细胞浸润到脊髓中。吸引单核细胞的趋化因子的浓度。此外，我们发现有迹象表明，受损脊髓炎症的减轻也具有改变的免疫特征，这可能在改善脊髓损伤的慢性状态中起作用。解决这些因伊马替尼治疗而发生的延迟免疫变化对备用组织及其病理进展的影响超出了本研究的范围。

　　总而言之，我们的研究结果通过证明可以延迟治疗的开始，增加了伊马替尼（imatinib）重新定位对脊髓损伤的转化价值。我们还提供了分层变量，进一步加强了伊马替尼在脊髓损伤中的临床试验案例。微信扫描下方二维码了解更多：