2017 年 4 月，美国食品和药物管理局定期批准米哚妥林（midostaurin）用于治疗患有侵袭性系统性肥大细胞增多症 (ASM)、系统性肥大细胞增多症伴相关血液肿瘤 (SM-AHN) 或肥大细胞白血病 (MCL) 的成年患者。批准是基于 CPKC412D2201 的结果，这是一项在先前治疗或未治疗的患者中进行的米哚妥林（每天两次口服 100 mg）的单臂试验。对于 ASM 和 SM-AHN 患者，疗效是在确认完全缓解 (CR) 加上不完全缓解 (ICR) 的基础上通过改良的 Valent 标准和六个周期的米哚妥林确定的。没有报告 CR；16 名 ASM 患者中有 6 名（38%；95% 置信区间 [CI]：15%–65%）和 57 名 SM 患者中有 9 名（16%；95% CI：7%–28%）实现了 ICR -AHN。在随访期内，ASM（范围，12.1+ 至 36.8+ 个月）或 SM-AHN（范围，6.6+ 至 52.1+ 个月）患者的中位缓解持续时间未达到。对于 MCL 患者，使用 2013 年国际工作组-骨髓增生性肿瘤研究和治疗-欧洲肥大细胞增多症能力网络能力标准，在确认 CR 的基础上确定疗效。在 21 名 MCL 患者中，1 名 (5%) 达到 CR。在评估安全性的 142 名 SM 患者中，56% 的患者因毒性调整剂量，21% 的患者因毒性停止治疗。超过 50% 报告恶心、呕吐或腹泻，≥30% 报告水肿、肌肉骨骼疼痛、疲劳、腹痛或上呼吸道感染。≥20% 出现新的或恶化的≥3 级淋巴细胞减少、贫血、血小板减少或中性粒细胞减少。
米哚妥林（midostaurin）是美国食品和药物管理局批准的唯一一种治疗全身性肥大细胞增多症伴相关血液肿瘤和肥大细胞白血病患者的疗法，也是唯一一种批准用于侵袭性全身性肥大细胞增多症患者的疗法，无论KITD816V 突变状态如何。根据反应率和持续时间，midostaurin 在这些罕见的危及生命的疾病中具有有意义的临床活性。
ASM、SM-AHN 和 MCL 患者的治疗通常是姑息性的，选择有限且在很大程度上不令人满意。根据反应率和持续时间，米哚妥林（midostaurin）在晚期 SM 中具有临床意义的活性，并且具有可接受的安全性。鉴于反应的持久性以及可用疗法的缺乏或缺乏，FDA 根据单臂试验数据定期批准米哚妥林治疗这些罕见疾病。FDA 批准了这一批准，同时批准了米哚妥林在新诊断的 FLT3 突变阳性急性髓细胞白血病中的批准。
甲磺酸伊马替尼于 2006 年获得常规批准，用于治疗无 D816V c-Kit 突变或 c-Kit 突变状态未知的成人 ASM。在 28 名 ASM 患者中，8 名 (29%) 获得了完全血液学缓解，9 名 (32%) 获得了甲磺酸伊马替尼的部分血液学缓解，缓解持续时间为 1+ 至 30+ 个月。甲磺酸伊马替尼的安全性与其他批准的适应症中描述的一致。
在评估米哚妥林（midostaurin）的功效方面存在许多挑战，就像在任何用于晚期 SM 的药物中一样。根据 Valent 和 IWG-MRT-ECNM 标准确定反应是基于可能无法测量的体征和症状。SM 造成的器官损害可能难以量化（例如，腹水、积液、骨损伤、胃肠道浸润），这使得准确和可重复的反应评估具有挑战性。因此，在 SM 的临床试验中，病例报告表全面捕捉疾病表现尤为重要。器官功能障碍和血细胞减少可能是多因素的（例如，肥大细胞浸润骨髓导致的血小板减少、脾功能亢进、AHN 或出血），并且 SM 和 AHN 的表现可能重叠。此外，使用皮质类固醇（如超过 20% 使用 CPKC412D2201 的患者，最常用于缓解症状）可能会混淆反应评估。对于这个上市申请，另一个限制是通过中央审查，在很大一部分患者中的诊断不确定性，特别是关于 AHN 和 MCL 的存在。
使用修改后的 IWG-MRT-ECNM 标准的反应评估有多个限制，如前所述。此外，由于缺乏（或缺乏记录的）血液学或非血液学器官损伤的特定体征，更少的患者将有资格根据原始标准进行反应评估。因此，响应率可能被低估了。根据现有的试验数据，无法根据公布的原始共识标准来定义疗效，也不打算根据修改后的 Valent 与 IWG-MRT-ECNM 共识标准对结果进行正式比较。晚期 SM 的未来临床试验应包括严格收集数据，以便根据 IWG-MRT-ECNM 共识标准进行反应评估。
对于基于单臂试验数据的监管决策，FDA 考虑了最低改善水平是临床益处的充分可靠指标。对于通过修改的 Valent 标准评估的反应，FDA 的决定主要是根据主要反应的 CR + ICR 类别及其持续时间，而不是 ORR。其他有主要反应的患者有未明确的类型或有纯粹的临床反应，这需要解决至少一个 C 发现，但器官浸润、器官肿大或血清类胰蛋白酶水平没有显着变化。IWG-MRT-ECNM 标准将缓解定义为 CR、部分缓解或临床改善。由于临床改善标准的严格程度不同（例如，输血依赖性贫血与 SM 引起的 2 级肝功能异常相比≥12 周消退），“临床改善”结果并不影响监管决策。对于所有考虑的标准，反应的持久性是疗效的关键决定因素。
其他激酶抑制剂正在临床开发中用于具有侵袭性或惰性形式的 SM 的患者。鉴于疾病相关症状对生活质量的重大影响，需要在 SM 试验中评估患者报告的结果。尽管在 CPKC412D2201 研究中生活质量的一些指标有所改善，但评估受到数据缺失和治疗相关的 ARs（如恶心和呕吐）的阻碍。因此，患者报告的结果数据不足以支持功效的标签声明。未来的 SM 试验应纳入生活质量的综合测量。
米哚妥林（midostaurin）与常见的胃肠道副作用有关（大多数为 1-2 级）。为了降低这种风险，建议使用预防性止吐药，并建议将米哚妥林与食物一起食用。
值得注意的是，没有对晚期 SM 适应症进行剂量范围研究。II 期研究的剂量是基于类似剂量在其他恶性肿瘤患者中的耐受性以及在同情使用计划中每天两次接受 100 mg 治疗的单个 MCL 患者的部分反应的报告。在 CPKC412D2201 中使用该剂量，早期剂量修改的毒性率很高。因为大多数剂量调整或首次剂量调整发生在早期。建议在前几个月更频繁地监测，但对于米哚妥林（midostaurin）的推荐剂量是否是治疗晚期 SM 的最佳剂量仍存在不确定性。
结论
根据反应率和持续时间，米哚妥林（midostaurin）在晚期 SM 中具有有意义的活性，并且对患有这些罕见且大部分致命疾病的患者具有有利的利益/风险平衡。微信扫描下方二维码了解更多：
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