2017 年 4 月雷德帕斯/米哚妥林被美国食品和药物管理局批准用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增多症 (ASM) 患者。到目前为止，关于其功效的真实世界数据非常有限。该研究包括 13 名年龄在 48 至 79 岁之间的患者，他们在早期访问计划中接受了米多司他林。米哚妥林用于第一线 (n= 5) 和后续治疗线 (n= 8)。暴露的中位持续时间为 9 个月。大多数患者（77%，n= 10) 在治疗的第二个月就已经有了临床改善。8 名接受评估的患者中有 4 名（50%）出现客观反应。在应答者中，我们观察到治疗第 6 个月血清类胰蛋白酶水平（中位数 74.14%）和肥大细胞骨髓浸润（中位数 50%）降低。1例在治疗的第10个月进行异基因干细胞移植，达到完全缓解。5例患者死亡，其中3例死于疾病进展，1例死于继发性急性髓细胞白血病，1例死于与肥大细胞增多症无关的原因。七名患者的治疗正在进行中。我们发现米哚妥林治疗对ASM 患者有益。
ASM 是一种孤儿病，估计全球患病率为 1/250,000–400,000。ASM 的诊断是细胞减灭治疗的指征。治疗的选择对临床医生来说是一个巨大的挑战。到目前为止，已经使用了各种治疗策略，包括克拉屈滨 (2-CDA)、干扰素 α (IFN-α)，以及经典的细胞抑制剂（羟基脲 (HU)、阿糖胞苷或氟达拉滨）。然而，上述所有选项都没有带来令人满意的反应率，因此强调了开发创新疗法的必要性。
多年来，IFN-α被认为是晚期肥大细胞增多症所有亚型患者的一线治疗。然而，先前发表的病例报告或小型试验结果（n≤ 15) 显示其治疗 ASM 的疗效不一致。治疗的确切剂量和持续时间仍不确定。每周使用 3 次 0.5 至 1000 万单位的剂量。观察到高达 60% 的总体反应率 (ORR)。主要缓解 (MR) 的频率约为 20-30%。达到最佳反应的时间可能是一年或更长时间，并且已经描述了对治疗的延迟反应。已提供 IFN-α 治疗以控制 MC 介质释放症状、解决色素性荨麻疹 (UP)、改善骨骼疾病、改善贫血和/或减少骨髓 MC 负担。然而，已记录到高发生率（高达 50%）的 IFN-α 不良反应。主要不良事件是疲劳、流感样症状、发烧、骨痛、抑郁和血小板减少症。
2-CdA 在所有 SM 亚型中均显示出治疗活性。然而，应该强调的是，当我们将分析范围缩小到 ASM 时，接受 2-CdA 治疗的患者数量相对较少。法国小组报告了迄今为止关于 2-CdA 在肥大细胞增多症中疗效的最大研究。巴雷特等人。招募了 14 名 ASM 患者。患者接受中位数为 4 个疗程的 2-CdA。观察到 43% 的 ORR 与 MR 水平 (36%) 的最佳反应。证实了对 MC 介质释放症状以及浸润相关症状的疗效，特别是对于那些涉及皮肤、肠道和疲劳的症状。然而，没有报告完全缓解（CR）。最常见的不良反应是白细胞减少和机会性感染。
在最近发表的波兰研究中，Helbig 等人介绍了一系列接受 2-CdA 治疗的 7 名 ASM 患者。作者提出了类似的结果。所有患者连续 5 天静脉内接受 2-CdA。每个周期的中位剂量为 45 mg（范围 35-60）。周期的中位数为 6（范围 1-7）。ORR 估计为 66%。中位反应持续时间为 1.98 年（范围 0.2-11.2）。临床改善主要体现在血液学参数、肝脾肿大和介质释放症状方面。所有患者均注意到血清类胰蛋白酶水平下降。然而，与基线相比，治疗后 BM 中的肥大细胞浸润减少了不到 50%。治疗一般耐受性良好。据报道，感染、2-4 级中性粒细胞减少和 2 级血小板减少。
考虑到 KIT 突变对 SM 发病机制的影响，酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已成为一个有吸引力的新治疗方向 (17)。到目前为止，只有 2 种 TKI 被 FDA 批准用于治疗晚期 SM 患者，包括 ASM：伊马替尼和米多司他林。
伊马替尼在存在野生型KIT变体PDGFR和 BCR-ABL 时有效，但对KIT D816V突变无效。KIT D816V突变诱导酪氨酸激酶结合位点的结构变化，导致对 I 型 TKI（如伊马替尼）的亲和力降低，伊马替尼可识别活性激酶构象。因此，该药物对具有 KIT D816V 突变的 SM 患者无效。因此，它在治疗显示伊马替尼敏感的KIT突变（F522C、K5091、V560G、V559G和del419) ，没有KIT D816V突变或其未知状态。该适应症仅涉及约 10% 的 SM 患者。来自单个病例报告和小系列 ASM 病例的临床数据有限。没有报告 CR。对治疗的反应百分比估计约为 20-30%。治疗的主要不良反应是腹泻、水肿和感染。
雷德帕斯/米哚妥林是第一个多途径 TKI。它证明了通过 FLT3 受体抑制信号传导和细胞增殖途径的能力。它诱导白血病细胞凋亡的机制，表现为跨膜结构域 (ITD) 内具有串联重复类型的FLT3基因突变和激酶结构域 (TKD) 突变。它具有抑制 KIT 信号通路（野生型和D816V突变体）、细胞增殖和组胺释放以及诱导 MC 细胞凋亡的能力。在体外研究中，它抑制其他几种酪氨酸激酶的活性，例如 PDGFRα/β、VEGFR2 和丝氨酸/苏氨酸 PKC 家族激酶。
116 名晚期 SM 患者参加了雷德帕斯/米哚妥林注册研究#CPKC412D2201。对 89 名患者的治疗效果进行了评估，其中仅 16 名患有纯 ASM。口服给药，剂量为 100 mg，每天 2 次。中位随访时间为 26 个月（范围 12-54）。总体 ORR 估计为 60%，其中 45% 达到 MR，15% 达到 PR。中位总生存期 (OS) 为 28.7 个月，中位无进展生存期 (PFS) 为 14.1 个月。在对治疗有反应的患者组中，中位反应持续时间为 24.1 个月，中位 OS 为 44.4 个月，ASM 患者的最佳反应率为 75%——该组未达到平均反应持续时间。无论KIT D816V如何，都会发生响应突变状态。在治疗期间，观察到低白蛋白血症 (58%)、红细胞 (40%) 和血小板 (100%) 输血独立性消退，肝功能改善和/或体重增加 (25%)。观察到 MC 对骨髓浸润的显着（>50%）减少和类胰蛋白酶水平的降低。最常见的不良事件是恶心、呕吐和腹泻。血液学不良反应：3 级或 4 级中性粒细胞减少、贫血和血小板减少分别发生在 24%、41% 和 29% 的患者中，主要是那些预先存在血细胞减少的患者。
德安杰洛等人。提供了来自晚期 SM 中雷德帕斯/米哚妥林的 II 期试验的数据。雷德帕斯/米哚妥林以 100 mg 每天两次给药，26 名患者的周期为 28 天。在研究组中，只有 3 名患者被诊断为 ASM。其中一位对治疗有反应并取得了部分反应 (PR) 。
真实世界的数据具有很大的价值，尤其是在罕见疾病的情况下。在 2019 年美国血液学会大会上，Gajra 等人。介绍了他们对米哚妥林在治疗 SM 患者中的实际应用的观察。在接受米哚妥林治疗的 38 名患者中，有 33 名患者被诊断为 ASM。诊断时的中位年龄为 63 岁（范围 27-79），大多数患者为女性（61%）。63% 的患者在一线使用米哚妥林，32% 的患者使用第二线，5% 的患者使用第三线。从米哚妥林治疗开始的中位随访时间为 13.4 个月，米哚妥林的中位持续时间仅为 2.4 个月（95% CI 1.1-4.6）。作者指出了在 SM 中正确使用雷德帕斯/米哚妥林的潜在障碍，例如缺乏意识。
大多数（77%）ASM患者使用雷德帕斯/米哚妥林带来了临床益处。我们观察到一般情况有所改善，与介质释放相关的症状减轻，体重增加或稳定，血细胞计数参数改善，红细胞输注需求减少，肝脏和脾脏肿大减少，骨髓浸润显着减少肥大细胞和血清类胰蛋白酶浓度降低。
胃肠道紊乱，例如与治疗相关的恶心、呕吐和腹泻，是米哚妥林的常见不良反应。我们建议在医院环境中开始治疗，尤其是在老年人或体能状况较差的患者中。重要的是，对症治疗、充足的水合作用和系统地使用 H1 和 H2 拮抗剂进行预防会带来临床效果。
ASM 是一种高度异质性的疾病。获得的数据尽管涉及一小部分患者，但强调了这一问题，这是在日常临床实践中治疗 ASM 患者的巨大挑战。在研究组中，米哚妥林在三名患者中没有提供任何临床反应。在其中两个中，观察到了非常激进的 ASM 临床过程，患者在诊断后不久就死亡。毫无疑问需要寻找预后和预测因素。该研究的局限性之一是缺乏分子测试（ASXL1、RUNX1、SRSF2），这可以计算已知的预后模型之一（WHO 或 Mayo）。
我们的观察结果表明，雷德帕斯/米哚妥林在 ASM 患者中的潜在疗效和可接受的安全性。然而，需要对更大的患者群体和更长的随访时间进行进一步研究，以评估其真正价值。很难将米哚妥林在 ASM 治疗中的疗效与以前使用的方案进行比较。到目前为止，尚未进行头对头研究。这凸显了不断努力增加 ASM 治疗的真实数据量的重要性，以加强医生的决策过程。
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