前瞻性随机、安慰剂对照的 CALGB 10603/RATIFY 试验 (Alliance) 在基因型定义的 717 名FLT3患者亚组中显示，在标准一线化疗中添加雷德帕斯可带来统计学上显着的总生存期益处-突变型急性髓性白血病（AML）。含有雷德帕斯（midostaurin）的手臂的死亡风险降低了22%。在这项事后分析中，我们分析了本研究的累积复发率 (CIR)，并评估了 12 个 4 周周期的维持治疗的影响。CIR 分析将复发和 AML 死亡视为事件，将其他原因的死亡视为竞争风险，并审查缓解期的幸存者。当在分析中将移植后事件视为事件时，midostaurin 组的 CIR 得到改善（HR = 0.71（95% CI，0.54-0.93）；p = 0.01），整体和欧洲 LeukemiaNet 2017 风险分类子集中。然而，当移植被视为竞争风险时，两个随机组的复发风险总体上没有显着差异。使用大剂量阿糖胞苷巩固后仍处于缓解状态的患者进入维持期，继续使用雷德帕斯或安慰剂。分析在量化维护阶段对总体结果的影响方面没有定论。总之，midostaurin 降低了 CIR。
我们分析了 CIR 并评估了在大型前瞻性 CALGB 10603/RATIFY 试验中观察到的维持治疗对未经治疗的 FLT3 突变 AML 成人的影响。我们的目标是了解雷德帕斯（midostaurin）的益处是否是由于减少了复发的风险。如果将 allo-HCT 后的复发视为一个事件，则 midostaurin 组的 CIR 显着改善。然而，当移植被视为竞争风险时，两个随机组的复发风险之间没有显着差异。值得注意的是，当移植被视为竞争风险时，两个治疗组的 CIR 都较低。因此，在 CR1 中移植似乎对预防复发很重要。我们得出结论，midostaurin 降低了复发的风险，可能是通过降低残余肿瘤负荷。不幸的是，该试验不包括对诱导治疗后或移植前或开始维持治疗后可测量残留病（MRD）的系列评估，尽管正在对库存样本进行回顾性分析。
这些计划外的事后子集分析及其普遍性有几个重要的限制。任何重大发现都应谨慎处理。在某些情况下，每个亚组中只有少数患者可用。因此，没有对 ELN 2017 风险组内的 CIR 分析进行分层分析。该研究仅招募了 18 至 59 岁的新诊断患者。因此，这项随机试验没有提供有关雷德帕斯对老年 AML 患者的益处的信息。然而，随后的 2 期试验在FLT3-ITD AML患者中将雷德帕斯加入强化化疗，然后进行 allo-HCT，包括 86 名老年（61-70 岁）患者。该研究中没有报告与雷德帕斯联合使用的意外毒性，并且与历史对照相比，雷德帕斯显着改善了老年和年轻患者的 EFS。该研究还计划在常规巩固和allo-HCT后进行12个周期的雷德帕斯（midostaurin）维持治疗；97 名患者 (34%) 开始维持治疗，但 62% 的患者提前停药，主要是由于非复发原因（胃肠道毒性和感染）。
在我们的研究中，患者在维持治疗开始时没有被重新随机分组。此时，美国 FDA 在设计研究时考虑并建议进行第二次随机化，但研究人员认为，由于需要的患者数量要多得多，因此 2 X 2 随机化方案不可行。虽然在没有第二次随机分组的情况下无法明确确定维持治疗的额外益处，但雷德帕斯（midostaurin）维持治疗得到了 EMA 的特别批准，但在 FDA 批准中没有评论。在雷德帕斯（midostaurin）组停药后复发率更高（17/69 = 25% 对安慰剂组 7/51 = 14%），并且更多这些复发发生在前六个月内（14（20%）对2 (4%)。这些数字太小，无法进行任何具有临床意义的比较。
AML 缓解后维持治疗的益处正在积极研究中。QUAZAR AML-001是一项 3 期、随机、安慰剂对照试验，研究使用 CC-486（阿扎胞苷的口服制剂）作为 55 岁或以上 AML 患者的维持治疗，这些患者在 CR1 后在 41.2 个月的中位随访中，与安慰剂相比，CC-486 显着改善了 OS；从随机分组开始，中位 OS 分别为 24.7 个月和 14.8 个月（P<0.001）。无复发生存期（RFS）也显着延长；CC-486 组的中位 RFS 为 10.2 个月，而安慰剂组为 4.8 个月（P<0.001）。
在一项包含 60 名患者的小型开放标签、随机、II 期 RADIUS 试验中，研究人员评估了在 allo-HCT 后的FLT3-ITD AML 患者中，与单独使用 SOC 相比，在标准护理 (SOC) 中添加雷德帕斯是否可以延长 RFS。SOC 包括抗感染和移植物抗宿主病的预防和治疗；在 28 天的治疗周期中，每天两次给予 50 mg midostaurin。midostaurin 组估计的 18 个月 RFS 为 89%，SOC 组为 76%（HR = 0.46；95% CI 0.12–1.86；p=0.27）。
在一项针对 367 例复发或难治性FLT3-ITD AML患者的大型随机对照试验中，当 quizartinib 作为单药使用时，quizartinib 的复合 CR 率为 48%（95% CI，42%-55%）和 27%（ SOC 的 95% CI，19%−36%)。CR 的持续时间分别为 12.1 (95% CI, 10.4–27.1) 周和 5.0 (95% CI, 3.3–12.6) 周。quizartinib 组的移植率为 32%，79 名患者中有 49 人（62%）在移植后恢复了单药 quizartinib。quizartinib 治疗的患者的中位 OS 为 6.2 (95% CI, 5.3–7.2) 个月，估计 12 个月的 OS 概率为 27%。quizartinib (QuANTUM First) 的一线 III 期、随机、安慰剂对照试验正在评估这种 FLT3 抑制剂在 18-75 岁 AML 患者的诱导和巩固化疗期间，随后进行 36 个月的维持治疗。
我们对 CALGB 10603/RATIFY 试验中维持治疗的计划外子集分析的结果不能就雷德帕斯维持治疗的临床益处得出确切结论。很难从该试验的数据集中分离从试验的任何单个组成部分或治疗阶段获得的临床益处，因为通过对整个治疗计划的意向治疗观察到生存益处，包括使用缓解后巩固治疗、维持和allo-HCT。使用 12 个维护周期的决定是武断的。DFS 曲线的形状显示在完成雷德帕斯（midostaurin）维持后的前六个月内发生大量复发，这支持了雷德帕斯可能抑制但不能根除 MRD 的假设。
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