MET 抑制剂卡马替尼（Capmatinib）已被证明是具有 MET 畸变的 NSCLC 的有前途的新型治疗剂。尽管 MET 抑制剂在这些肿瘤中的临床益处已得到证实，但关于驱动原发性或获得性耐药的分子机制仍存在疑问。使用METex14调查 NSCLC 中各种 MET 抑制剂耐药机制的研究表明，丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路基因（EGFR、KRAS、HER3和BRAF）的改变、MET的从头突变和磷酸肌醇 3 激酶 (PI3K) 信号改变高度相关。对于MET扩增的肺癌，一项临床前研究证明了 EGFR 和 PI3K 信号在赋予 NSCLC 细胞系卡马替尼耐药性方面的重要性。值得注意的是，另一项临床前研究表明，MYC 作为下游效应器的作用决定了 MET 抑制剂的治疗反应，同时也是导致 MET 扩增癌细胞产生原发性和获得性耐药性的驱动因素。
案例描述
1例MET扩增[基因拷贝数(GCN) 13.5]且MET过表达(免疫组织化学染色3+/3，>50%)的82岁NSCLC患者接受了卡马替尼作为一线治疗。然而，肿瘤迅速进展，并表现出对capmatinib的原发性耐药。使用肿瘤样本再活检的下一代靶点测序显示MYC扩增。我们还使用患者源性细胞(PDCs)进行功能药敏试验，结果显示MYC mRNA过表达，并对卡马替尼产生耐药性。同时，研究中的MYC抑制剂ICX-101以较低的IC50值成功抑制了PDCs的生长。此外，当capmatinib治疗后使用ICX-101时，也显示出协同效应。
结论
同时MYC扩增可能导致高MET扩增NSCLC患者对卡马替尼（capmatinib）产生原发性耐药。进一步的临床研究需要证实这些发现，MYC抑制剂治疗可以作为这类患者的替代治疗策略。
卡马替尼（capmatinib）是第一个获批针对MET 14号外显子跳跃突变非小细胞肺癌的靶向药，其推荐剂量为每日两次口服400mg，饭前或饭后均可； 整片吞下，请勿打碎、压碎或咀嚼药片； 如果患者漏服或呕吐一剂，切勿补服，而是在预定时间服用下一剂。根据动物研究的结果及其作用机理，当孕妇服用本药时可能引起胎儿伤害。建议具有生育潜力的女性将已知或怀疑怀孕的情况告知医护人员。建议有生育潜力的女性及其伴侣在使用本药治疗期间和最后一次服用后1周内使用有效避孕措施。更多关于卡马替尼的信息，扫描下方二维码咨询：
