卡马替尼Capmatinib 靶向并选择性结合 MET 酪氨酸激酶，包括由外显子 14 跳跃产生的突变，并抑制由 MET 畸变驱动的癌细胞生长。卡马替尼抑制 MET 的磷酸化及其下游效应，从而抑制肿瘤增殖并诱导 MET 依赖性肿瘤细胞系的细胞凋亡。2020 年 5 月 6 日，capmatinib 被 FDA 批准用于患有 METex14 跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成人患者。
结构特点
卡马替尼Capmatinib是一种选择性强效小分子 MET 抑制剂。它作为 ATP 竞争性 1b 型 MET 抑制剂发挥作用。卡马替尼Capmatinib的中心芳香环以 pi 堆叠相互作用结合 MET 酪氨酸激酶的 Y1230。此外，MET 激活环的 D1228 和 K1110 之间的盐桥进一步稳定了 Y1230-capmatinib 相互作用。这种相互作用背后的机制类似于克唑替尼和其他选择性 MET 抑制剂。
药效学特性
卡马替尼的推荐剂量为 400 毫克，每天给药两次，随餐或空腹口服。暴露-反应和时间过程动态在很大程度上是未知的。
药代动力学
在癌细胞系百科全书项目的肿瘤裂解物中使用多点 ELISA 测量卡马替尼。在最后一次给药后两小时可检测到 MET 抑制，在最后一次给药 12 小时后，三个模型中的两个模型中残留的磷酸化 MET 恢复。
在人体研究中，卡马替尼Capmatinib表现出线性药代动力学，峰值血浆浓度 (C max) 和浓度-时间曲线下面积的暴露在每天 200–400 mg 的范围内呈剂量比例增加。它在给药后一到两个小时内迅速被Cmax吸收。超过 70% 的生物利用度在有食物和没有食物的情况下是相似的。每天给药两次，到第三天达到稳态。卡马替尼的消除半衰期为 6.5 小时。卡马替尼被细胞色素 P450 A34 (CYP3A4) 和醛氧化酶代谢。
值得注意的是，应谨慎使用其他 CYP3A4 抑制剂，这些抑制剂显示会增加卡马替尼的暴露，可能会增加不良事件的发生率和严重程度，而 CYP3A4 诱导剂会减少卡马替尼的暴露，可能会降低抗肿瘤活性。
临床前研究
临床前研究针对 57 种不同的人类激酶筛选了卡马替尼，并发现该小组内对 MET 具有强大的选择性。研究人员发现卡马替尼Capmatinib对 MET 扩增、MET 过表达、METex14 跳跃突变和通过 HGF 配体表达的 MET 激活具有活性。没有 MET 畸变的癌细胞系对卡马替尼反应不佳，这表明应使用严格的选择标准和/或与其他激酶抑制剂联合使用以对抗 MET 耐药性。癌细胞系百科全书项目中 600 多种癌细胞系中卡马替尼活性的另一项研究显示具有 MET 扩增和 MET 过表达的细胞系与体外和体内对卡马替尼的显着敏感性相关。总体而言，体内异种移植物显示出比体外细胞系更强大的反应。
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