劳拉替尼（英文名：Lorlatinib） 是第三代间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 抑制剂，与前几代抑制剂相比，它在 CNS 中的暴露量更高。由于高 CNS 渗透性，已通过 PET 成像证实，lorlatinib 在 ALK 阳性患者中具有令人印象深刻的颅内客观反应率，范围从 41.7% 到 87.0% CNS 转移。劳拉替尼在治疗和预防 ALK 阳性 NSCLC 患者的 CNS 转移方面具有积极作用。
除了最小化 p-糖蛋白介导的相对较大 (>400 Da) 疏水性药物流出的可能机制，我们之前的研究表明，下调 SPP1 和抑制 VEGF、TGF-β 也可能是 lorlatinib 有效脑渗透特性的潜在机制。
为了进一步阐明劳拉替尼的显性作用和潜在机制，特别是关于其颅内活性，研究了代谢组学概况并结合先前的转录组学研究，呈现了劳拉替尼与机体相互作用的全景图。在该研究项目中，确定了 9 种引起实验组代谢特征改变的值得注意的差异代谢物，它们富集在 4 条主要代谢途径中，即鞘脂代谢、甘油磷脂代谢、硫胺素代谢和酮体的合成与降解。
几组脂质，例如鞘氨醇、烷基葡糖苷、氧化脂质和醚类脂质，已被确定为无毒且可逆的紧密连接 (TJ) 调节剂。Lorlatinib 与调节鞘脂密切相关，鞘脂在膜完整性、血管生成和免疫细胞浸润大脑中具有显着作用。
神经酰胺是所有鞘脂的前体和鞘脂代谢的中心分子，可以通过四种不同的途径合成，这些途径涉及 DES 向二氢神经酰胺分子引入双键的反应。鞘氨醇直接被鞘氨醇激酶(SphK1 和 SphK2)磷酸化，生成 1-磷酸鞘氨醇 (S1P)。值得注意的是，SphK1 和 S1P 的作用被证实对维持内皮屏障至关重要。Sphingosine kinase-1 调节血脑屏障 (BBB) 表面的血管内皮通透性。由 SphK1 催化产生的 S1P 已被证明可使脑内皮细胞的粘着斑强度和屏障紧密度快速而剧烈地降低。在本研究劳拉替尼组与对照组的比较中，劳拉替尼组的鞘氨醇水平显着降低，而二氢神经酰胺显着升高。这些数据使我们推断，劳拉替尼具有良好颅内活性的显着特征是通过调节鞘脂代谢中的 S1P 促成的。更多关于劳拉替尼的信息可扫描下方二维码咨询：
