3%～5%的NSCLC患者存在ALK基因重排，其中最常见的是ALK-EML4融合突变。Lorlatinib(洛拉替尼) 是一种有效的第三代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，它在第一代和第二代 ALK TKI 耐药患者中均具有很高的反应率，尤其是在脑转移患者中。不幸的是，使用 ALK 抑制剂后不可避免地会出现获得性耐药。研究发现，ALK 阳性 NSCLC 的耐药机制包括 ALK 基因改变，如 ALK 二次突变和基因扩增、SCLC 转化以及其他癌基因旁路信号的激活。SCLC 转化相对罕见。转化的病理类型是异质性的还是基因驱动的肿瘤进化仍存在争议。迄今为止，很少有研究报告对第三代 ALK TKI 疗法耐药后的小细胞转化。在此，我们报告了一例患者携带 ALK-EML4 融合突变的独特病例，该患者在对洛拉替尼耐药后将肿瘤从腺癌转变为 SCLC，并且其对传统依托泊苷联合顺铂作为一线化疗的反应。
案例展示
一名无吸烟史但有子宫内膜癌家族史的 42 岁女性被诊断患有 I 期 NSCLC T1N0M0.2017年9月，患者在另一家医院行胸腔镜下右肺癌根治术，术后病理显示为高分化浸润性腺癌(多呈水泡状生长，部分呈乳头状)，无神经内分泌表达。由于癌胚抗原值升高，对患者进行了两个周期的一线化疗(多西紫杉醇和顺铂)。然而，正电子发射断层扫描-计算机断层扫描提示肿瘤复发，右侧胸膜转移，来我院进一步治疗。腺癌的诊断在右侧胸膜肿块活检的基础上得到证实，免疫组织化学 (IHC) 和二代测序均显示 ALK-EML4 突变。随后，该患者于2018年4月至2019年9月接受克唑替尼靶向治疗，最佳缓解为部分缓解(PR)。脑磁共振成像显示右枕叶有异常信号结节。因此，她参加了一项口服洛拉替尼临床试验仅2个月后就获得了PR。2020 年 11 月，即启动洛拉替尼14 个月后，计算机断层扫描监测发现肝脏低密度病灶数量增加。肝活检结果显示肝组织有少量非典型细胞浸润伴挤压伤。IHC结果如下：napsin A (−)、TTF-1 (+)、P40 (−)、P63 (−)、CK7 (focal+)、Sy (+)、CD56 (+)、CgA (focal weak+)和 Ki-67(+，90%)。基于神经内分泌表型和 IHC 结果，考虑肺小细胞癌转移。因此，患者接受了 EC(依托泊苷加卡铂)方案的细胞毒性化疗，两个周期后，反应为 PR。由于疾病在4个周期后再次进展，恩沙替尼治疗1个月无反应，治疗策略改为安罗替尼加艾乐替尼。因肝转移增多，2021年5月单独加用伊立替康，继续口服艾乐替尼。2个月复查后，肝脏病灶的数量和大小都减少了。患者拒绝进一步静脉化疗，于 2021 年 8 月 26 日死亡。
关于洛拉替尼(Lorlatinib)耐药后SCLC转化的相关报道只有一篇。一名 49 岁男性在第一代和第二代 ALK TKI 治疗后出现 ALK 1196M 突变并结合小细胞转化。该患者随后接受了长春瑞滨和卡铂治疗。然而，他的病情迅速恶化，疗效并不理想。在这里，我们报告了一例克唑替尼治疗后洛拉替尼诱导的 SCLC 转化。患者基因检测始终为ALK-EML4.无其他ALK突变。这更好地反映了小细胞转化是洛拉替尼耐药的独立机制。尽管转化为 SCLC 的发病机制尚不清楚，但研究表明，TP53 缺陷和 RB1 缺陷细胞促进了神经内分泌肿瘤的谱系可塑性和转移。患者的小细胞转化可能与RB1和TP53基因突变有关。根据鱼图，简单直观的肿瘤基因进化图，初诊时可能存在RB1和TP53突变，其水平与肿瘤进展密切相关。因此，应关注 NSCLC 早期的 RB1 和 TP53 突变水平，它们可以预测 SCLC 转化，从而监测肿瘤进展。
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