劳拉替尼lorlatinib是一种大环 ATP 竞争性 ALK 抑制剂，对携带最常见ALK突变的神经母细胞瘤 (NB) 异种移植物具有强大的活性。我们对难治性/复发 (R/R) ALK 异常高危 NB 患者进行了劳拉替尼的首次儿童 1 期研究。我们之前报告了该研究的 A 部分，其中确定了单药劳拉替尼的安全性，显示在推荐的 2 期剂量 (RP2D) 115 mg/m2 < 18 岁和 150 mg 下对劳拉替尼的完全反应 (CR)分 > 18 岁。该研究的 B 部分旨在确定劳拉替尼联合拓扑替康和环磷酰胺在 R/R ALK 驱动的 NB 患者中的安全性、药代动力学 (PK)、RP2D 和抗肿瘤活性。
方法：具有ALK突变或扩增的 1-17 岁 R/R NB 患者符合条件;允许先前的 ALK 抑制剂 (ALKi) 治疗。Lorlatinib 在第 1-28 天每天口服一次，第 1-5 天静脉注射拓扑替康(0.75 mg/m 2 /天)和环磷酰胺(250 mg/m 2 /天)，第 6 天开始静脉注射 GCSF。两个 lorlatinib 剂量水平( DL) 95 mg/m 2 /天 (DL4B) 和 115 mg/m 2 /天 (DL5B) 在课程 1 中使用 3+3 剂量递增设计进行评估，主要终点是剂量限制性毒性 (DLT)。我们报告 B 部分入组患者的劳拉替尼安全性、PK 和客观缓解率 (ORR)。
结果： 2020 年 2 月 10 日至 2021 年 12 月 3 日，9 名符合条件的患者参加了 B 部分，中位年龄为 6.7 岁 (3.7-12.7)。三名患者参加了 DL4B，六名参加了 DL5B(DL4B 的 2/3 患者和 DL5B 的 4/6 患者之前接受过 ALKi 治疗)，在课程 1 中没有观察到 DLT。一名 DL5B 患者在课程 3 中经历了神经心理学 DLT。最常见的治疗相关不良事件是血液学、发热性中性粒细胞减少症、高胆固醇、高甘油三酯血症和神经心理影响。接受课程的中位数为 6.范围为 DL4B 1-8 和 DL5B 1-7.在可评估反应的 8 名患者中，ORR 为 50%：2/3 患者接受 DL4B，2/5 患者接受 DL5B。初步 PK 数据表明，B 部分化疗组合和 A 部分单一疗法队列之间与剂量水平相关的劳拉替尼稳态暴露具有可比性。
结论：劳拉替尼lorlatinib联合托泊替康和环磷酰胺具有良好的耐受性，早期数据表明具有令人鼓舞的客观抗肿瘤活性。这些数据支持目前将劳拉替尼整合到 ALK 驱动的神经母细胞瘤患者的前期高风险神经母细胞瘤治疗中。
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