晚期 ROS1 重排的 NSCLC 很少能治愈，因为一部分肿瘤细胞可以在 ROS1-TKI 治疗的初始阶段存活下来，即使在肿瘤最大程度缩小后也是如此。因此，了解 ROS1-TKI 治疗期间初始细胞存活的潜在机制对于防止细胞存活和实现 ROS1 重排 NSCLC 的治愈是必要的。在这项研究中，我们阐明了劳拉替尼(一种 ROS1 TKI)治疗期间的初始生存机制。首先，我们建立了患者来源的埃兹蛋白基因-ROS1 重排 NSCLC 细胞系 (KTOR71)。然后，在蛋白质组学分析之后，我们专注于 yes 相关蛋白 1 (YAP1)，它是 Hippo 通路的主要介质，作为早期劳拉替尼治疗期间参与细胞存活的候选因素。Yes 相关蛋白 1 在体外和体内都被短期劳拉替尼治疗激活。遗传抑制使用 siRNA 的YAP1.或 YAP1 抑制剂维替泊芬对 YAP1 功能的药理学抑制，增强了 KTOR71 细胞对劳拉替尼的敏感性。此外，YAP1 的促存活作用是通过 AKT 的重新激活发挥的。最后，发现与体内劳拉替尼单一疗法相比，维替泊芬和劳拉替尼联合治疗可实现显着的持续肿瘤缓解。这些结果表明 YAP1 可以介导 KTOR71 细胞对劳拉替尼的初始细胞耐药性。因此，针对 YAP1 和 ROS1 的联合治疗可能会改善 ROS1 重排的 NSCLC 的结果。
Lorlatinib(中文名劳拉替尼，洛拉替尼)是第三代 ALK/ROS1 TKI，其特点是对 ROS1 和 ALK 具有高效力，以及高血脑屏障通透性。在这里，我们阐明了在患者来源的 ROS1 重排肺癌细胞系中使用 ROS1 TKI 劳拉替尼治疗的初始阶段，YAP1 在细胞存活中起着至关重要的作用。劳拉替尼激活的 Yes 相关蛋白 1 通过 AKT 信号保护癌细胞免受劳拉替尼的侵害。据我们所知，这项研究首次报道了 YAP1 在 ROS1 重排肺癌从 ROS1 抑制剂治疗中逃逸的重要性。
具体而言，我们发现 YAP1 在劳拉替尼治疗 ROS1 重排 NSCLC 的初始阶段被激活，并参与针对劳拉替尼的初始细胞存活。几项临床前研究旨在通过以初始生存为目标来根除携带驱动致癌基因的肺癌细胞。在 EGFR 突变阳性 NSCLC 中，AXL 和 IGF1R 被认为对于分别具有高 AXL 表达和低 AXL 表达的亚型中针对 EGFR- TKI 奥希替尼的初始细胞存活 至关重要 。 关于 ALK 重排的 NSCLC，我们小组之前发现 YAP1 通过抗凋亡蛋白 BCL-XL 和 MCL-1 参与响应 ALK TKI 的细胞存活。此外，c-Jun 氨基末端激酶/c-Jun 信号和 HER3 信号也可能与 ALK TKI 的耐药性有关。 然而，只有一份关于 ROS1 重排 NSCLC 中 ROS1 TKI 治疗初始阶段生存机制的报告 。 Vaishnavi 等人表明 EGFR 介导的对 ROS1 TKI 克唑替尼和 TAE684 的反应通过三种机制发生：经典旁路信号传导、ROS1 融合激酶的 EGFR 反式激活和使用生长因子受体结合蛋白 2 (GRB2) 的衔接子转换。在此，我们首次阐明 YAP1 是细胞从 ROS1 TKI 逃逸的关键因素。
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