劳拉替尼(英文名：Lorlatinib)是迄今为止基于临床前模型的最有效的间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 抑制剂，还具有出色的中枢神经系统渗透性，流出/流入比为 1.5.新出现的 1/2 期数据已证明其对使用第一代和第二代 ALK 抑制剂后出现疾病进展的患者有效。在靶向治疗时代，人们普遍认为应该预先提供最好的治疗。直到 3 期 CROWN 试验在ALK重排非小细胞肺癌 (NSCLC) 的转移性初治患者中比较劳拉替尼与克唑替尼的效果，是否有证据支持预先使用劳拉替尼？
该小组旨在探索劳拉替尼(Lorlatinib)的耐药机制。首先，他们利用表达非突变或突变 EML4-ALK 的 Ba/F3 细胞模型来模拟初治或 ALK 抑制剂(第一代和第二代)耐药的临床环境。这些细胞用N-乙基-N诱变-亚硝基脲 (ENU)，一种诱导点突变的有效化学物质。正如作者所指出的，ENU 诱变的一个局限性是它会诱导某些单核苷酸取代(GC 到 AT、AT 到 GC 和 AT 到 TA)。尽管如此，他们表明用 300-600 nM 的劳拉替尼治疗成功抑制了所有单个 ALK 突变，包括溶剂前沿突变 G1202R。对携带单个 ALK 突变(C1156Y、F1174C、L1196M、G1202R 和 G1269A)的 Ba/F3 细胞进行进一步的 ENU 诱变筛选，以产生 24 种不同的对劳拉替尼具有耐药性的化合物突变。为了证实这些复合突变确实赋予了对劳拉替尼的耐药性，创建了表达 ALK L1196M/L1198F、ALK G1202R/L1196M 和 ALK G1202R/L1198F 的 Ba/F3 细胞系。
为验证具有临床意义的劳拉替尼耐药突变，共有 20 名ALK患者-在劳拉替尼治疗后进展的重排 NSCLC 接受了重复组织活检。在 8 名对劳拉替尼产生原发性耐药(疾病进展为最佳反应)的患者中，有 7 名未检测到 ALK 突变，这表明耐药机制与 ALK 无关(脱靶)。其余 12 名患者对劳拉替尼具有获得性耐药(疾病稳定或更好 ≥ 6 个月，随后出现疾病进展)，其中检测到 6 个复合突变。它们是 ALK C1156Y/L1198F(在劳拉替尼前活检中检测到 ALK C1156Y)、ALK I1171N/D1203N、ALK G1202R/L1196M(在劳拉替尼前活检中检测到 ALK G1202R)、ALK G1202R/G1269A、ALK G1202R/L1204V/G1269A(ALK G1202R/L1204V/G1269A G1202R 在劳拉替尼前活检中检测到)和 ALK E1210K/D1203N/G1269A(在劳拉替尼前活检中检测到 ALK E1210K/D1203N)。
最后，随着劳拉替尼(Lorlatinib)的前期使用，预计会出现 ALK 独立的耐药机制，包括激活旁路信号通路，如 EGFR、IGF-1R、KIT、MET、RAS/MAPK、SHP2 和 SRC，以及EMT (上皮-间质转化)和小细胞转化。如前所述，Yoda等人。选择了 20 名在劳拉替尼治疗中取得进展的患者进行重复组织活检。总共 12 名患者未检测到 ALK 突变，他们可能存在脱靶耐药机制。 如果旁路信号通路被上调并且可以被小分子抑制剂靶向，人们可以想象一种联合策略，前提是这种小分子抑制剂和劳拉替尼之间没有明显的重叠毒性。幸运的是，这些信号通路中的大多数已经有匹配的抑制剂，这些抑制剂已获批准或正在开发中，可以很容易地在联合治疗中进行测试。另一方面，如果耐药机制是 EMT 或小细胞转化，则应提供有或没有 ALK 抑制剂的全身化疗。
毋庸置疑，在防御ALK重排NSCLC方面，劳拉替尼(Lorlatinib)代表了目前的终极捷豹，但它的致命弱点是复合ALK耐药突变。因此，迫切需要设计能够克服这些突变的下一代 ALK 抑制剂。
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