MET的常见突变之一是MET外显子 14 跳跃(METex14)。它有一个总频率考虑到NSCLC的总年龄和组织学亚型,发病率为2.7%~3%,70岁以上发病率更高。虽然患病率不高,但由于预后不良,需要开发治疗药物。METex14 加密MET受体细胞内近膜结构域并调节受体酪氨酸激酶活性。在 RNA 切片受体或供体位点发生 METex14 交替增加了MET的稳定性和致癌性,因为MET近膜结构域消失,泛素化受损, MET周转减少,最终加强信号。因此,需要针对METex14的靶向药物,最近FDA批准的药物是capmatinib(中文名卡马替尼,代号inc280)。
卡马替尼是一种选择性MET抑制剂。它已被美国 FDA 批准用于其肿瘤具有导致 METex14 突变的 NSCLC 患者。在METex14 NSCLC中,骨转移和脑转移的概率很高。在一项对 148 名 METex14 NSCLC 患者的回顾性研究中,骨转移率为 49%,脑转移率为 37%。Capmatinib有望用于治疗 METex14 NSCLC患者,因为它可以穿过血脑屏障。该药物的实际效果在 2 期研究(Geometry Mono-1.ClinicalTrials.gov 标识符:NCT02414139)中得到证实。初治 METex14 患者的 ORR 为 68%,DOR 为 12.6 个月。在二线以上使用卡马替尼的患者组中,ORR为41%,DOR为9.7个月。这种差异是由于之前接受过治疗的患者可能有更长的疾病史,并且自之前的治疗以来可能发生了耐药性。它对脑转移也有效,分别有 92%、31% 和 23% 显示颅内疾病控制、CR 和 PR。
Geometry Mono-1 研究还研究了卡马替尼对MET扩增的影响;当增益拷贝数(GCN)大于10时,一线治疗的ORR为40%,中位DOR为7.5个月。二线以上的ORR为29%,中位DOR为8.3个月。然而,在 GCN 少于 10 个的 NSCLC 患者中,MET扩增活性有限。总之,根据一项 2 期研究, capmatinib 对 GCN 超过 10 倍 METex14 或MET扩增的 NSCLC 患者有效。最常见的不良事件是外周水肿,其次是恶心。外周水肿也是最常产生的 3 级或更高级别的不良反应,其次是呼吸困难、ALT 升高、肺炎。
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