人表皮生长因子受体 2 (HER2)，也称为成红细胞白血病病毒癌基因同源物 2 (ERBB2) 蛋白，在大约 15%–20% 的乳腺癌患者中过度表达。HER2 阳性乳腺癌与频繁且早期的脑转移相关，高达 50% 的患者在病程中发生脑转移，脑转移患者的预后较差( 2. 3). HER2 靶向治疗，包括人源化单克隆抗 HER2 抗体(曲妥珠单抗和帕妥珠单抗)、抗体-药物偶联物(曲妥珠单抗 emtansine 和曲妥珠单抗 deruxtecan)和靶向 ERBB 家族受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼、来那替尼和图卡替尼/妥卡替尼)，已证明转移性 HER2 阳性乳腺癌患者的生存获益。
本研究使用基于生理学的药代动力学 (PBPK) 建模方法评估了拉帕替尼、来那替尼和图卡替尼在癌症患者中的中枢神经系统 (CNS) 药代动力学和靶点参与。
确定了体外代谢、与血浆蛋白和脑组织的结合、跨细胞被动渗透性以及与外排转运蛋白相互作用的药物特异性参数。开发并验证了与 4 室通透性受限脑模型集成的全身 PBPK 模型，用于预测血浆和 CNS 药代动力学。目标参与比 (TER)，定义为平均稳态未结合药物脑浓度 (C ss,ave,br ) 与HER2 抑制的体外IC 50之比，被用作颅内疗效的预测指标。
结果：PBPK 模型预测，在 1 个周期的标准给药后，图卡替尼和拉帕替尼实现了相似的 C ss,ave,br(14.5 对比 16.8 nmol/L)，而来那替尼的 C ss,ave,br (0.68 nmol/L) 为 20 倍降低。图卡替尼和来那替尼对 HER2 抑制作用同样有效(IC 50.6.9与 5.6 nmol/L)，而拉帕替尼的作用较弱(IC 50.109 nmol/L)。图卡替尼的模型预测人群平均 TER 在人类正常大脑中为 2.1.但拉帕替尼和来那替尼 < 0.20.
PBPK 模型表明，图卡替尼不仅在血脑屏障 (BBB) 受损的脑转移瘤中，而且在 BBB 基本保持完整的微转移瘤中，都能诱导足够的 HER2 抑制 (TER > 2.0)。这些发现与现有的临床药代动力学和疗效数据一致，支持图卡替尼治疗脑转移的治疗价值，并需要进一步的临床研究来预防 HER2 阳性乳腺癌患者的脑转移。
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