卡博替尼(xl184)被称为受体酪氨酸激酶抑制剂，主要针对 AXL 受体酪氨酸激酶 (AXL)、MET原癌基因编码受体酪氨酸激酶 (MET) 和血管内皮生长因子受体 2.生长停滞特异性 6 (GAS6) 和肝细胞生长因子 (HGF) 分别是 AXL 和 MET 的天然配体，与癌细胞增殖或转移的诱导有关。目前，卡博替尼是如何通过抑制AXL和MET来调控癌细胞迁移和侵袭的机制尚不清楚。本研究旨在通过调节 AXL 和 MET 信号来研究卡博替尼抗癌作用的潜在机制。
博伊登室试验结果表明，在无血清培养基中，SKOV3 细胞中的 GAS6 和 HGF 可诱导癌细胞迁移。GAS6 和 HGF 的组合治疗对细胞迁移产生累加效应。此外，我们检查了 AXL 和 MET 信号在细胞迁移中的作用。靶向 AXL 和 MET 的短干扰 RNA 分别抑制 GAS6 和 HGF 诱导的迁移。与单独的 AXL 或 MET 抑制相比，AXL 和 MET 的双重敲低完全抑制了由 GAS6 和 HGF 联合治疗诱导的细胞迁移。最后，我们研究了卡博替尼对细胞迁移和侵袭的影响。卡博替尼抑制 AXL 和 MET 磷酸化并下调下游介质，在 SKOV3 细胞中存在 GAS6 和 HGF 时磷酸化 SRC。
我们的数据表明 GAS6-AXL 和 HGF-MET 信号通路以独立的方式显着促进癌细胞迁移和侵袭，表明同时抑制这两种通路有助于卡博替尼的抗癌作用。
卡博替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，可独特地抑制 AXL、MET 和血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR2) 以及 RET 和 ROS1 的磷酸化。该化合物作为单药已在包括美国和欧盟在内的多个国家或地区批准用于治疗进展性转移性甲状腺髓样癌、晚期肾细胞癌 (RCC) 以及最近的肝细胞癌。
AXL 是卡博替尼的另一个靶点分子，属于 TAM(Tyro3、AXL 和 Mer)RTK 家族。生长停滞特异性 6 (GAS6) 是 TAM 家族成员的常见配体。GAS6-AXL 通路在调节细胞存活、增殖、侵袭、迁移和免疫功能方面起着关键作用。AXL 的过度表达或激活在临床上与各种癌症的高侵袭性和转移有关。通过短干扰 RNA (siRNA) 进行的 AXL 敲低 (KD) 降低了 RCC 细胞中的细胞活力并下调了 PI3K/AKT 信号。也有报道称，AXL 和 MET 参与舒尼替尼获得性耐药，卡博替尼在体外和体内均对舒尼替尼耐药细胞具有抗肿瘤活性。
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