图卡替尼tucatinib 是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，对 HER2 的激酶结构域具有高度选择性，对表皮生长因子受体的抑制作用最小。
关键的 HER2CLIMB III 期试验纳入了先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1 治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，并随机接受曲妥珠单抗、卡培他滨和图卡替尼或安慰剂。在曲妥珠单抗和卡培他滨中加入图卡替尼可改善 PFS(7.8 个月对 5.6 个月;HR 0.54.95% CI 0.42–0.71;p < 0.001)、ORR(40.61% 对 22.83%;p < 0.001)和 OS(21.9 对 0.001) 17.4 个月;HR 0.66.95% CI 0.50–0.88;p= 0.005)。重要的是，HER2CLIMB 试验招募了 291 名 BM 患者，这些患者接受过治疗并且病情稳定或处于活动状态(新诊断或在先前局部治疗后进展)。在 BM 患者中，图卡替尼组的 1 年 PFS 为 24.9%，安慰剂组为 0%(HR 0.48.95% CI，0.34–0.69;p < 0.001)，中位 PFS 为 7.6 个月(95% CI 6.2–9.5) 和 5.4 个月 (95% CI 4.1–5.7)。图卡替尼还证明了具有临床意义的活性，延长了 CNS 特异性 PFS(9.9 个月对比对照组 4.2 个月;HR 0.32.95% CI 0.22–0.48.p < 0.0001)，OS(18.1 对比 12.0 个月;HR 0.58.95 % CI 0.40–0.85.p = 0.005) 和颅内 ORR(47.3% 对 20.0%;p = 0.03)。 根据方案，脑部出现孤立性进展的患者可以在局部治疗后继续研究治疗。在 30 名进展后继续治疗的患者中，图卡替尼组从随机分组到第二次疾病进展或死亡的中位时间为 15.9 个月，而对照组为 9.7 个月(HR 0.33.95% CI 0.11-0.02)。
在 I 期研究中，图卡替尼与曲妥珠单抗或 T-DM1 联合治疗 BM 也显示出活性迹象。在 tucatinib 的 I 期剂量递增试验中，最大耐受剂量为 300 mg 每天两次(队列 A)或 750 mg 每天一次(队列 B)与曲妥珠单抗联合用于 BM 患者，两个队列中的 7 名患者一起接受了24 周时的临床获益率。队列 A 的 17 名患者中有两名患者和队列 B 的 17 名患者中的一名患者出现部分反应，而分别有 10 名和 16 名患者病情稳定。在图卡替尼联合 T-DM1 的另一项 I 期研究中，每天两次接受 300 毫克图卡替尼治疗的 50 名患者中有 30 名在基线时有 BM。这些患者的中位 PFS 为 6.7 个月(95% CI 4.1-10.2 个月)，14 名具有可测量 BM 的患者的脑特异性 ORR 为 36%。
迄今为止，图卡替尼tucatinib是第一个在随机对照试验中证明对 HER2 阳性乳腺癌患者的 BM 抗肿瘤活性有所改善的 TKI，它可能会成为这些患者管理中不可或缺的一部分。
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