图卡替尼(tucatinib)和槲皮素(CYP2C8 抑制剂)是治疗癌症的两种常用药物。然而，槲皮素对图卡替尼代谢的影响仍然未知。
我们基于超高效液相色谱-串联质谱 (UPLC-MS/MS) 验证了一种灵敏的方法来量化大鼠血浆中的 tucatinib 水平，该方法已成功用于探索槲皮素对大鼠 tucatinib 药代动力学的影响。
使用 Acquity UPLC BEH C18 色谱柱在用乙腈沉淀蛋白质后实现图卡替尼和内标 (IS) talazoparib 的分离。然后，我们使用该测定法研究了不同剂量的槲皮素(25、50 和 100 mg/kg)对 24 只 Sprague-Dawley (SD) 大鼠口服 tucatinib (30 mg/kg) 暴露的影响，这些大鼠是随机分为 3 个槲皮素预处理组和 1 个对照组(n =6)。
我们开发的检测方法在生物分析方法验证的各个方面得到验证，包括定量下限 (LLOQ)、选择性、准确度和精密度、校准曲线、提取回收率、基质效应和稳定性。用 100 mg/kg 槲皮素预处理后，tucatinib 的 AUC 0→ t、AUC 0→∞和C max分别显着增加 75.4%、75.8% 和 59.1% ( p < 0.05)，而 CLz/F 为 与单独口服 30 mg/kg tucatinib 相比，显着降低了 47.3% ( p < 0.05)。这种变化是剂量依赖性的。
该研究将有助于更好地了解图卡替尼与槲皮素同时使用的药代动力学特性，并启发更多的临床验证来确认这种相互作用在人体中是否具有临床意义。我们发现高剂量的槲皮素对大鼠图卡替尼的代谢有抑制作用。
图卡替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，对人表皮生长因子受体 2 (HER2) 的激酶结构域具有高度选择性，对表皮生长因子受体的抑制作用最小。它被开发用于治疗 HER2 阳性实体瘤，包括乳腺癌 (BC) 和结直肠癌。2020 年 4 月，美国食品和药物管理局 (FDA) 授予图卡替尼用于治疗 HER2 阳性局部晚期或转移性 BC 成年患者的上市许可。
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