图卡替尼(妥卡替尼)是一种口服生物可利用的小分子 TKI，具有两个杂环化合物，选择性靶向 HER2.图卡替尼(妥卡替尼)阻断 HER2 的增殖和磷酸化。HER2 的非常高的选择性意味着图卡替尼(妥卡替尼)靶向较少的 EGFR，因此相对于 EGFR 抑制具有较低毒性的抗 HER2 效应。由于图卡替尼(妥卡替尼)的尺寸非常小，临床前研究也建议通过血脑屏障。
一项 I 期研究确定了图卡替尼(妥卡替尼)的 MTD，并评估了其在 HER2 阳性晚期实体瘤中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性 ( NCT00650572 )。招募了 50 名患者，其中包括 43 名 HER2 阳性 MBC 患者。所有 MBC 患者之前都接受过曲妥珠单抗治疗，并且大多数 (81%) 之前接受过拉帕替尼治疗。MTD 为 600 mg，每天两次。主要毒性是消化系统，伴有中度恶心和腹泻(包括一名 G3 腹泻患者)和轻微的细胞溶解。在 22 名接受 MTD 或更高治疗的可测量 MBC 患者中，14% 表现出部分反应，27% 表现出临床获益，即在 24 周或更长时间内部分反应 + 病情稳定。
图卡替尼(妥卡替尼)联合卡培他滨和曲妥珠单抗在一项非随机化 Ib 期试验中进行了评估，包括 HER2 阳性 BC ( NCT02025192 ) 。60 名先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1 治疗的患者接受了 300 毫克或 350 毫克剂量的图卡替尼，每天两次，+/- 卡培他滨，+/- 曲妥珠单抗。33 名患者有脑转移。图卡替尼(妥卡替尼)联合卡培他滨和/或曲妥珠单抗的推荐剂量为 300 mg，每天口服两次。常见的毒性是疲劳 (38%)、腹泻 (67%，只有罕见的 G3)、恶心 (60%)、掌跖红肿 (44%) 和轻度转氨酶 (11%)。在接受推荐剂量图卡替尼治疗的 44 名患者中，图卡替尼-卡培他滨组有 56% (25/44) 达到客观反应，图卡替尼-卡培他滨组有 83% (5/6)，图卡替尼-曲妥珠单抗组有 40% (6/15)组，图卡替尼-卡培他滨-曲妥珠单抗组 61% (14/23) 。
HER2CLIMB 是一项 III 期试验，评估了图卡替尼(妥卡替尼)与卡培他滨和曲妥珠单抗在经过大量预处理的 HER 阳性 BC 中的相关性，包括脑转移患者 ( NCT02614794 ) 。值得注意的是，后一个亚组可能包括既往接受过治疗且 CNS 疾病稳定的患者，但也包括未经治疗或进行性脑转移的新发患者，只要他们不需要立即进行局部治疗即可。共有 612 名先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1 治疗的 HER2 阳性 BC 患者被随机分配接受曲妥珠单抗和卡培他滨联合图卡替尼或安慰剂。对于接受随机分组的前 480 名患者，图卡替尼(妥卡替尼)联合治疗组的 1 年 PFS 和中位 PFS 持续时间分别为 33.1% 和 7.8 个月，而安慰剂联合治疗组分别为 12.3% 和 5.6 个月。进展或死亡的风险比 (HR) 为 0.54(95% CI，0.42–0.71;p< 0.001)。在总试验人群(612 名患者)中，图卡替尼(妥卡替尼)联合治疗组的 2y-OS 为 44.9%(中位持续时间为 21.9 个月)，安慰剂联合治疗组为 26.6%(中位持续时间为 17.4 个月)( HR，0.66;95% CI，0.50–0.88;p = 0.005)。在 291 名脑转移患者中(图卡替尼联合组 198 名，安慰剂联合组 93 名)，图卡替尼联合组的 1 年 PFS 和中位 PFS 持续时间分别为 24.9% 和 7.6 个月，而图卡替尼联合组为 0% 和 5.4 个月安慰剂组合组，HR 为 0.48(95% CI，0.34–0.69;p< 0.001)。最常见的毒性包括 G1-2 掌跖红肿和腹泻以及恶心、呕吐和疲劳，在 图卡替尼(妥卡替尼)组中通常更常见，但很少导致图卡替尼(妥卡替尼)剂量减少。值得注意的是，与安慰剂组相比，图卡替尼组任何级别的腹泻发生率更高(80.9% 对 53.3%)，但 G3 腹泻相对少见且两组相似(12.9% 对 8.6%)和使用止泻药的中位持续时间代理商为3天一组。图卡替尼更常见的其他毒性包括转氨酶、胆红素和肌酐水平的适度升高。基于这些结果，图卡替尼(妥卡替尼)最近获得 FDA 批准，用于在晚期环境中接受一种或多种基于抗 HER2 的方案后进展的 HER2 阳性 ABC 患者，包括中枢神经系统受累的患者。
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