晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗已经通过与驱动致癌改变相匹配的选择性靶向药物发生了革命性的变化。导致间充质上皮转化因子 (MET) 失调的遗传改变已被确定为 NSCLC 中的主要致癌驱动因素，因此 MET 调节为晚期 NSCLC 提供了一个有希望的治疗靶点。最近，据报道卡马替尼capmatinib是一种有效的选择性 MET 抑制剂，在MET外显子 14 跳跃突变 ( MET ex14) 或由 10 或更高的基因拷贝数 (GCN) 定义的MET扩增的 NSCLC 中引起良好反应。
当卡马替尼作为一线治疗时，反应通常更高，MET ex14 的总反应率为 68%，MET GCN ≥10 的总反应率为 40%。基于这些数据，卡马替尼capmatinib获得了美国食品和药物管理局 (FDA) 的加速批准，用于具有MET ex14 的 NSCLC 。尽管取得了这些有希望的结果，但仍缺乏知识，尤其是在导致对 MET 抑制剂产生初级耐药性的分子机制方面。在此，我们报告一例伴有MET的转移性 NSCLC对一线使用卡马替尼表现出原发性耐药且对后续化疗难治的扩增(GCN ≥10)。重新活检的肿瘤组织的靶向测序显示MYC扩增，患者来源的肿瘤细胞在体外被 MYC 抑制剂成功抑制。这些结果表明 MYC 扩增可能是 NSCLC 中 MET 抑制耐药的潜在机制。
MET 抑制剂最近已被证明是具有 MET 畸变的 NSCLC 的有前途的新型治疗剂 。尽管 MET 抑制剂在这些肿瘤中的临床益处已得到证实，但关于驱动原发性或获得性耐药的分子机制仍存在疑问。使用MET ex 14调查 NSCLC 中各种 MET 抑制剂耐药机制的研究表明，丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路基因(EGFR、KRAS、HER3和BRAF)的改变、MET的从头突变和磷酸肌醇 3 激酶 (PI3K) 信号改变高度相关。对于MET扩增的肺癌，一项临床前研究证明了 EGFR 和 PI3K 信号在赋予 NSCLC 细胞系卡马替尼耐药性方面的重要性。
在这种情况下，同时发生的MYC扩增可能会导致MET GCN ≥ 10 和 MET 过表达的 NSCLC 对卡马替尼capmatinib产生原发性耐药。需要进一步的临床研究来证实这些发现，并且可以将 MYC 抑制剂治疗视为该亚群患者的替代治疗策略。
更多关于卡马替尼的信息可添加下方二维码咨询：
