在过去的几十年里，复发和不可切除的尤文肉瘤和骨肉瘤的预后令人沮丧且没有变化。患者的管理基于各种细胞毒性方案的使用。然而，药物抑制Met信号和异常血管生成已在尤文肉瘤和骨肉瘤的几种临床前模型中显示出有希望的结果。本研究旨在研究MET/VEGFR2抑制剂卡博替尼XL184在晚期尤文氏瘤和骨肉瘤患者中的活性。
复发性尤文肉瘤或骨肉瘤患者的治疗仍然是一个重要的临床挑战。结果特别差，中位总生存期不到12个月，标准管理仍有待建立。MET最初被确定为易位启动子区(TPR)-MET转化癌基因的蛋白质产物，该基因来源于骨肉瘤细胞系。几项研究已经证明HGF/SF和MET受体如何共同发挥作用，激活可能促进骨肉瘤进展的生物学特性。事实上，野生型或组成型激活的Met已被证明可以驱动成骨细胞转化。此外，引入显性失活Met可抑制骨肉瘤细胞的体内致瘤性。MET的作用也已在尤文肉瘤肿瘤发生中得到证实。异常的血管生成对于持续的骨肉瘤和尤文肉瘤的生长和转移也至关重要。VEGFA在74.1%的骨肉瘤病例中大量表达，VEGFA阳性骨肉瘤患者的无瘤生存率明显低于VEGFA阴性骨肉瘤患者。在尤文肉瘤患者中观察到类似的预后影响。
卡博替尼XL184是唯一一种同时具有特异性MET受体抑制活性的VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂，并在多种骨肉瘤和尤文肉瘤肿瘤模型中显示出体外和体内抗肿瘤活性。法国肉瘤研究小组与国家癌症研究所（癌症治疗评估计划）合作开展了一项临床研究(CABONE)，其中包括两项II期试验，分别在晚期尤文肉瘤和晚期骨肉瘤患者中研究卡博替尼XL184。
方法：这是两项多中心单臂两阶段2期试验，评估卡博替尼XL184在晚期尤文肉瘤或骨肉瘤患者中的疗效和安全性。主要资格标准包括：年龄≥12岁、ECOG体能状态≤1、转移性或不可切除的局部晚期疾病以及在进入研究之前记录的疾病进展（根据RECISTv1.1）。先前治疗线的数量不受限制。患者每天接受卡博替尼XL184（口服途径；成人：60mg，儿童：40mg/m2）直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是尤文肉瘤的客观反应和基于6个月客观反应和骨肉瘤无进展的双重终点。
发现：从2015年4月16日到2018年7月12日，招募了90名患者（尤文肉瘤：45名；骨肉瘤：45名）。尤文肉瘤和骨肉瘤的中位随访时间分别为31.3个月（95%CI：[12.4-35.4]）和31.1个月（95%CI：[24.4-31.7]）。39例(86.7%)尤文肉瘤和42例(93.3%)骨肉瘤在组织学和放射学检查后可评估疗效。7名骨肉瘤患者(16.7%)部分缓解，14名(33.3%)病情稳定。10名尤文肉瘤患者(25.6%)有部分反应，15名(38.4%)病情稳定。14名骨肉瘤患者(33.3%)和10名尤文肉瘤患者(25.6%)在六个月时无进展。治疗耐受性良好，尽管1级或2级疲劳、腹泻、粘膜炎和肝转氨炎很常见。最常见的3级或4级不良事件是低磷血症(n=8,8.9%)、天冬氨酸转氨酶升高(n=5,5.6%)、掌跖综合征(n=5,5.6%)、气胸(=5,5.6%），中性粒细胞减少症（n=5，5.6%）。61名患者(67.8%)报告了至少一次严重不良事件。卡博替尼XL184详情请扫码咨询：
