c-MET和PI3K通路在GBM中失调，可以在临床前模型中驱动癌症生长。INC280卡马替尼是c-MET的小分子抑制剂;BKM120是一种泛I类PI3K抑制剂。一项Ib/II期研究旨在评估INC280+BKM120在复发性GBM患者中的作用(NCT01870726)。
主要目的是估计INC280卡马替尼+BKM120的MTD/RP2D，并表征INC280+BKM120和单独INC280的安全性/耐受性、药代动力学(PK)和抗肿瘤活性。主要入选标准为:年龄≥18岁;ECOG PS≤2.既往系统治疗(包括VEGF抑制剂)≤2次后复发GBM (RANO标准)。为了纳入Ib期，需要突变/纯合删除PTEN (PI3K信号的抑制因子)(无论c-MET状态如何)。对于单独使用INC280的II期，需要c-MET扩增(GCN > 5)。采集血液和肿瘤标本进行PK和分子分析。
结果
33名患者入组了6个Ib期剂量组INC280卡马替尼+BKM120.DLTs表现为恶心、人格改变和转氨酶升高。MTD鉴定为INC280卡马替尼 300 mg BID + BKM120 80 mg QD。RP2D未申报的原因是:耐受性差;药物-药物相互作用导致低BKM120暴露;也没有强有力的活动证据。INC280卡马替尼+BKM120 II期臂未打开。在INC280单药治疗组，10例患者(中位年龄48岁;70%为女性，90%为白种人)。最常见的与inc280卡马替尼相关的不良反应(所有级别)是恶心和疲劳。3例患者病情稳定为最佳反应(RANO)。
结论
确定了INC280卡马替尼 300 mg BID + BKM120 80 mg QD的MTD，两种剂量均低于单药RP2Ds。在PTEN改变的GBM中，联合用药疗效有限。单独使用INC280卡马替尼耐受性良好，但在c-MET改变的重度预处理GBM中没有明确的抗肿瘤活性证据。更多卡马替尼信息可添加下方二维码咨询：
