三期CROWN研究数据的额外事后分析表明，无论以前是否使用过脑放疗，洛拉替尼(Lorlatinib)在基线时有或无脑转移的患者中都具有有效且可重复的疗效。此外，我们证明，对于一些患者，CNS AEs可以在不进行任何干预或通过适当的剂量调整的情况下进行管理。
约四分之一的CROWN患者患有脑转移，与克唑替尼相比，洛拉替尼(Lorlatinib)延长了该人群的PFS(HR，0.20;95%CI，0.10-0.43)。在基线脑转移患者中，洛拉替尼的PFS益处与其他ALK酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌中的PFS获益相当(一线阿来替尼对比克唑替尼的ALEX HR为0.37;95%CI为0.23至0.58;布加替尼对比克唑替尼的ALTA-1L HR 0.25;95%CI为0.14至0.46)。在基线无脑转移的患者中，洛拉替尼与克唑替尼(HR，0.32;95%CI，0.20至0.49)的PFS改善似乎比阿来替尼与克唑替尼的PFS(HR：0.46;95%CI0.31至0.68)或布利替尼与克唑替尼之间的PFS的改善(HR为0.65;95%CI，0.44至0.97)更明显。有一个因素可能有助于洛拉替尼优于克唑替尼改善PFS，即洛拉替尼治疗患者的颅内完全缓解率较高(基线时有可测量脑损伤的患者为71%)，在数值上高于ALEX(38%)和ALTA-1L(28%)试验中观察到的结果。
ALK阳性NSCLC患者比RET-OROS1重排NSCLC更容易发生脑转移，6年累积发病率为>60%。洛拉替尼对预防大多数患者的CNS进展非常有效。在CROWN研究中，基线时接受洛拉替尼治疗且有或无脑转移的CNS进展患者的12个月累积发病率分别为7%和1%。来自ALEX试验的数据显示，阿来替尼治疗后12个月的CNS进展累积发生率为基线脑转移患者的16%。
尽管在认知功能量表中观察到有利于克唑替尼的改善，但在任何EORTC QLQ-C30功能域中，治疗组之间未发现有临床意义的差异。CROWN研究结果表明，洛拉替尼组的总体CNS AEs并未对EORTC QLQ-C30认知或情绪功能领域得分产生负面影响，但对认知功能和情绪功能得分产生了负面影响。
35%的洛拉替尼(Lorlatinib)患者发生CNS AEs，相比之下，11%的克唑替尼患者出现CNS AEs。半数以上(62%)的洛拉替尼CNS AEs在未干预的情况下得到治疗;其中53%是自发解决的。只有2%导致永久性治疗中断。剂量调整用于管理23%的CNS AEs，并且12个月的标志性PFS分析表明，似乎不会对洛拉替尼的疗效产生负面影响，尽管患者人数较少，且大部分剂量减少的患者未纳入该分析。这与一项I/II期试验的结果一致，该试验发现洛拉替尼血浆暴露与ORR或颅内ORR之间没有显著关联，这表明这些事件可能需要进一步治疗，而不是使用联合药物，或者被认为足够轻微，不需要干预即可控制。
总之，洛拉替尼(Lorlatinib)改善了既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者的PFS结局，降低了基线时有或无脑转移的CNS进展。颅内反应是持久的，许多CNS AEs在不干预或洛拉替尼剂量调整和/或联合用药的情况下得以解决。更多劳拉替尼信息可扫描下方二维码咨询：
