帕唑帕尼Pazopanib(VOTRIENT®)是一种具有抗血管生成作用的口服TKI,用于治疗包括肾细胞癌在内的多种实体瘤。帕唑帕尼Pazopanib具有抗肿瘤和抗血管生成特性。其抗血管生成作用是通过半选择性抑制生长因子受体(包括VEGFR、PDGFR、FGFR、c-kit)介导的。这些蛋白质也称为酪氨酸激酶受体,可能在某些肿瘤细胞中发生突变或上调,这与其他机制一起使肿瘤经历快速且不受控制的生长和细胞增殖。帕唑帕尼Pazopanib是吲唑基嘧啶类的合成药物。它在pH值<4时仅微溶,但在其他情况下是不溶性盐酸盐,血浆蛋白与循环白蛋白高度结合(>99%)。
帕唑帕尼Pazopanib的体外研究已证明其具有抑制酪氨酸激酶受体的亲和力。这些酪氨酸激酶受体包括VEGFR1、2和3型、PDGFRα和β、c-Kit和FGFR13和4型,其中VEGFR1、2和3型的受体亲和力最大。在一系列肿瘤异种移植物的动物模型中对帕唑帕尼Pazopanib的研究表明,帕唑帕尼Pazopanib与其抗肿瘤活性之间存在剂量依赖性关系。在小鼠研究中,VEGFR的最大抑制作用在浓度约为40µmol/L时实现。在10名受试者接受800mg剂量的药代动力学研究中,该剂量下帕唑帕尼Pazopanib的终末消除半衰期为31.1小时,因此每天重复给药时会出现蓄积,导致第22天达到稳定状态。发现帕唑帕尼Pazopanib的排泄主要通过胃肠道在药代动力学研究中,<5%被认为是通过肾脏排泄的(82.2%)。
在2014年的一项动物研究中,来自患者的DDLPS原位异种移植物被植入裸鼠体内。小鼠用无菌水、单药阿霉素、单药帕唑帕尼Pazopanib或阿霉素和帕唑帕尼Pazopanib组合治疗。使用单一药物帕唑帕尼Pazopanib和阿霉素与帕唑帕尼Pazopanib联合治疗的小鼠中,肿瘤生长有所减少,但是,联合治疗并没有将疗效提高到高于单一药物帕唑帕尼Pazopanib的效果。在2018年的一项动物研究中,通过将多柔比星耐药的多形性脂肪肉瘤植入裸鼠的股二头肌上,形成了源自患者的原位异种移植物。然后异种移植物用帕唑帕尼Pazopanib、替莫唑胺、阿霉素处理或不处理。与未治疗的小鼠相比,接受帕唑帕尼Pazopanib治疗的小鼠植入肿瘤的大小以及广泛的肿瘤坏死具有统计学意义(p=0.0008)。