非小细胞肺癌(NSCLC)中原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS基因(ROS1)重排是罕见致癌事件，ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)克唑替尼和恩曲替尼是ROS1融合NSCLC的一线标准治疗，但并非所有患者均能获益。有分析表明，同时存在TP53突变可影响表皮生长因子受体(EGFR)突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合NSCLC的靶向治疗疗效和生存，但对ROS1融合NSCLC的影响知之甚少。此外，ALK和ROS1重排NSCLC的中枢神经系统(CNS)转移较常见，并与生存缩短有关，因此有必要更好地了解克唑替尼(Crizotinib)对CNS疾病的作用。
EUCROSS是一项前瞻性、单臂、II期研究。主要终点是RECIST 1.1评估的最佳总缓解率(ORR)。次要终点和探索性终点是预定亚组的无进展生存(PFS)、总生存(OS)和疗效。
研究结果：
意向治疗人群(n=34)的中位OS 54.8个月[95%可信区间(CI)20.3个月-未达到(NR)，中位随访81.4个月]，反应可评估人群(n=30)的中位全因PFS 19.4个月(95% CI 10.1-32.2个月)，治疗时间(ToT)与OS显著相关(R=0.82;P<0.0001)。同时存在TP53突变NSCLC(28%)的OS显著缩短[风险比(HR)11;95% CI 2.0-56.0;P=0.006]和全因PFS(HR 4.2;95% CI 1.2-15;P=0.025)。基线CNS受累患者(N=6;20%)的中位OS和全因PFS在数值上较短。中位颅内PFS(icPFS)32.2个月(95% CI 23.7个月-NR)，单独CNS进展率24%。
靶向治疗能够改善ALK-或EGFR-阳性NSCLC的OS，中位生存长达50个月。这项研究的最终OS和更新PFS数据证实了克唑替尼(Crizotinib)对ROS1融合NSCLC的疗效，与PROFILE 1001研究结果一致，OS分别为54.8和51.4个月，PFS分别为19.4和19.3个月。同时克唑替尼ToT对OS有影响，较长ToT与较长OS显著相关，提示克唑替尼的个体疗效可能影响预后和生存。
这项研究还进一步分析了可能影响疗效和生存的因素。既往研究显示ALK融合和EGFR突变NSCLC中，TP53突变与较差预后相关。这项研究的长期随访发现，ROS1融合NSCLC同时存在TP53突变时也与显著缩短的生存相关，进一步支持TP53对治疗结果的影响是普遍的且独立于驱动癌基因。需要进一步研究此点，并着手改善同时存在TP53突变NSCLC患者的治疗结果。
与较新的ROS1或ALK抑制剂如恩曲替尼和洛拉替尼相比，克唑替尼(Crizotinib)较难穿透血脑屏障，对脑转移治疗作用较差，而且二代ALK抑制剂显著改善ALK阳性NSCLC生存还部分源于可延迟CNS疾病发生。回顾性分析显示，ROS1阳性NSCLC脑转移发生率低于ALK阳性NSCLC(19.4%和39.1%)，提示ROS1阳性NSCLC脑转移的总体风险较低，因此ROS1阳性NSCLC使用可穿透血脑屏障抑制剂的获益可能不同于ALK阳性NSCLC。与此一致的是，多个前瞻性研究显示，可穿透血脑屏障的恩曲替尼或洛拉替尼与非穿透血脑屏障的克唑替尼的全因PFS率相似，而这项研究显示icPFS长于全因PFS，单独CNS进展率低于全身进展率。这项研究以及意大利METROS研究中共7例未接受过CNS放射治疗的可评估患者，除1例完全缓解外，均为疾病稳定，提示克唑替尼可能对脑转移的疗效较低，但由于患者数量少，该结果的解释需谨慎。而且恩曲替尼的颅内ORR也仅为19%，洛拉替尼为64%，结合各个ROS1抑制剂相似的全因PFS率，有理由质疑ROS1融合NSCLC是否必须使用可穿透血脑屏障的抑制剂，而具有更强CNS穿透能力和更有效抑制ROS1的新型抑制剂是否对疗效和生存产生更大影响仍有待阐明。
此外对6例PD样本进行的探索性分析发现，克唑替尼耐药模式与已知的耐药模式一致，迫切需要针对继发ROS1突变的新一代ROS1抑制剂。
总之这项研究证实，克唑替尼(Crizotinib)对ROS1融合NSCLC有较高疗效，同时对CNS转移的ROS1融合NSCLC的治疗提出了新见解。此外首次前瞻性证实了TP53突变对ROS1融合NSCLC的预后具有不良影响。更多信息可添加康安顾问的微信咨询：
