CAR-T的副作用主要是脱靶或脱瘤引起的T细胞攻击正常组织或T细胞短期大量杀伤肿瘤而产生的细胞因子风暴和肿瘤坏死综合征。前者如果所攻击的是致命器官，那么这个CAR基本不能使用。至于后者，是治疗血液肿瘤过程中遇到的主要问题。但是随着CAR-T技术的成熟和临床经验的积累目前在临床上基本可以控制。另外是神经方面的毒性，机理目前尚不清楚。尽管致命的，不可逆转的损伤发生率不是太高，但临床医生应对病人在接受CART回输的初期进行密切监控。由于实体瘤的治疗相对比较缓和，发生严重细胞因子风暴的可能性比血液肿瘤要小些。
目前CAR-T技术改造还是应该从靶向肿瘤的的特异性，和提高治疗的有效性方面改进，特别是针对实体瘤。第四代CAR应该是在现有的二，三代CAR的基础上加上其他进一步促进T细胞功能的修饰， 比如IL-12和最近报道的7X19 CAR-T。用IL-12很危险，控制不好毒性会非常大，用于临床要非常小心。但7X19 CAR-T是非常聪明的设计。没有什么可预料的明显毒副作用，希望尽早用于临床。因此如何精准改进CAR-T很重要。如果把可调控的CAR也归纳为第四代CAR-T，那么这样的CART细胞相对要安全些，但会不会因为设计太复杂而影响疗效还有待临床试验的验证。
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