Becker 肌营养不良症 (BMD) 是一种进行性 X 连锁肌肉萎缩症，目前尚无治疗方法。与杜氏肌营养不良症 (DMD) 一样，BMD 是由编码肌营养不良蛋白的基因突变引起的，肌营养不良蛋白是一种结构性细胞骨架蛋白，也将其他蛋白质靶向肌肉肌膜。其中包括神经元一氧化氮合酶 (nNOSμ)，它需要抗肌萎缩蛋白的视杆结构域中的某些血影蛋白样重复序列和衔接蛋白 α-syntrophin 才能靶向肌膜。当健康的骨骼肌受到锻炼时，肌膜 nNOSμ 衍生的一氧化氮 (NO) 会减弱局部 α-肾上腺素能血管收缩，从而优化肌肉的灌注。我们之前发现这种保护机制是有缺陷的 - 导致功能性肌肉缺血 - 在mdx的抗肌萎缩蛋白缺乏的肌肉中小鼠（DMD 的模型）和患有 DMD 的儿童，其中 nNOSμ 错误定位于细胞质而不是肌膜。在这里，我们报告这种保护机制在患有 BMD 的男性中也存在缺陷，其中最常见的肌营养不良蛋白突变会破坏 nNOSμ 的肌膜靶向。在这些男性中，以肌肉氧合减少来衡量的血管收缩反应对反射性交感神经激活的反应在营养不良肌肉的运动过程中没有适当减弱。在一项随机安慰剂对照交叉试验中，我们表明，通过单剂量的磷酸二酯酶药物他达拉非（Tadalafil）促进 NO-cGMP 信号传导，BMD 男性的功能性肌肉缺血得到缓解并完全恢复正常的血流调节(PDE5A) 抑制剂。这些结果进一步支持肌膜 nNOSμ 在正常调节交感神经血管收缩运动中发挥重要作用，并暗示 NO-cGMP 途径是治疗 BMD 的推定新靶点。
肌营养不良症领域日益关注的问题是，在mdx小鼠（人类疾病的一个重要但不完善的模型）中显示出巨大希望的治疗策略，包括 PDE5A 抑制，是否可以转化为使患有肌营养不良症的人类患者受益。我们的报告直接解决了这个问题。我们表明，PDE5A 抑制剂他达拉非（Tadalafil）可挽救 BMD 患者肌肉中的异常血管表型，在锻炼人体骨骼肌时完全恢复 NO 依赖性调节反射性血管收缩。
专注于 BMD 的治疗试验很少，因为 BMD 比 DMD 更罕见（分别为 19,000 例和 3,500 例活产男性中的 1 例）并且临床上的异质性要大得多。然而，BMD 提供了一个优雅的自然实验，在许多患者中消除了出生时的肌膜 nNOSμ，提供了在成年患者疾病早期测试先发制人干预的机会，并提供了对外显子跳跃的预期益处的洞察，旨在将 DMD 转换为 BMD。大多数 DMD 患者使用皮质类固醇（地氟扎可特或强的松）治疗，许多患者使用预防性心脏保护药物可能会影响交感神经，我们的大多数 BMD 患者除了研究药物外没有服用任何药物。我们排除了患有心力衰竭或高血压的 BMD 患者，这些患者会通过产生破坏 NO 的活性氧来损害交感神经。
在 10 名 BMD 和 LVEF 正常的非卧床成人患者中，有 9 名不存在功能性交感神经松解——但在一名表现出肌膜 nNOSμ 的患者中存在——这为人类提供了新的证据，即肌膜 nNOSμ 对于正常调节活动骨骼中的交感神经血管收缩是必不可少的。肌肉。在没有这种调节的情况下，前臂肌肉在轻度直立压力下轻微运动时会出现缺血，这模拟了 BMD 患者在坐着时进行日常生活中重复的手臂活动的常见情况。成年 BMD 患者的新数据扩展了我们之前的工作，表明 DMD 儿科患者以及mdx小鼠、nNOS 缺失小鼠、缺乏肌膜 nNOSμ的 α-syntrophin 缺失小鼠和表达肌营养不良蛋白小基因的mdx转基因小鼠，该基因与常见的 BMD 突变一样，会产生不能将 nNOSμ 靶向肌膜的截短肌营养不良蛋白。
最近的一项小鼠研究表明，由于交感神经传递受损，mdx小鼠在运动过程中需要克服的交感血管收缩较少，即交感神经末梢水平的原发性神经缺陷，即使在静止的mdx骨骼肌中也很明显。我们的数据表明，在巴比妥类麻醉小鼠中的这一发现不适用于有意识的 BMD 人类患者，因为静息 BMD 肌肉中对反射交感神经刺激的血管收缩反应与正常情况无法区分。静息 DMD 骨骼肌的反射性交感血管收缩也不会减弱，直到肌肉得到锻炼。
我们研究的主要发现是，在给予安慰剂时，9 名 BMD 患者中有 8 名缺乏交感神经功能，他达拉非（Tadalafil）缓解了微血管缺血并完全恢复了血流调节。他达拉非的效果既显着又立竿见影，只需一次剂量即可。这些发现不构成明确的证据，但与我们的工作假设和 Kobayashi 等人 的假设一致，即 PDE5A 抑制剂增强了由 nNOSμ 错位到抗肌萎缩蛋白缺陷骨骼肌的细胞质中产生的残余 NO-cGMP 信号。在大多数 BMD 患者中发现了细胞溶质 nNOS并且确实在我们的两名患者中检测到，他们的肌肉活检组织可用于研究。他达拉非（Tadalafil）既不影响静息 BMD 骨骼肌的反射性血管收缩，也不影响全身血压，这表明他达拉非在这种情况下的运动特异性作用不涉及内皮 NOS (eNOS) 衍生的 NO 或对交感神经流出的中枢抑制。
因为他达拉非（Tadalafil）与其他 PDE5A 抑制剂不同，对 cGMP 具有特异性（在临床剂量下不影响 cAMP），我们的人类数据证实但也扩展了先前的mdx小鼠研究，将血管 NO-cGMP 信号转导作为潜在的新药靶点BMD 和 DMD。浅井等人表明，在麻醉的mdx小鼠中，电诱发肌肉收缩的微血管流量的正常增加减弱，并且通过他达拉非产前治疗可以改善营养不良的肌肉组织学；然而，作者没有报告他达拉非是否也改善了血管失调。小林等人表明单剂量他达拉非可显着消除mdx小鼠在短暂的离心（即产生损伤）运动后的肌内小动脉痉挛（以及肌肉损伤和疲劳指数）。而 Kobayashi 等人的小鼠研究中的最佳剂量。比临床医学中使用的最高他达拉非剂量高 500-1,000 倍，在我们的 BMD 患者中挽救功能性肌肉缺血的 20 mg 他达拉非剂量与临床上用于治疗勃起功能障碍男性的剂量相同，是用于治疗成人的剂量的一半肺动脉高压患者，另一个美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的他达拉非适应症。
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