格列卫/伊马替尼对晚期腱鞘巨细胞瘤患者的长期疗效

　　腱鞘巨细胞瘤 (TGCT) 是一种罕见的集落刺激因子 1 (CSF-1) 驱动的影响关节的增殖性疾病。由于局部复发需要多次手术，弥漫型 TGCT 经常导致显着的发病率。格列卫/伊马替尼阻断 CSF-1 受体。本研究调查了伊马替尼在 TGCT 中的长期影响。我们进行了一项国际多机构回顾性研究来评估伊马替尼的活动：数据是从患有局部晚期、复发或转移性 TGCT 的个体患者中匿名收集的。确定了来自欧洲、澳大利亚和美国的 12 个机构的 62 名患者。4 名转移性 TGCT 患者在伊马替尼上进展迅速，被排除在进一步分析之外。58 名可评估患者中有 17 名达到完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR)。一年和五年无进展生存率分别为 71% 和 48%。38 名 (66%) 患者在中位 7 个月（范围 1-80）个月后停止伊马替尼。45 名 (78%) 患者报告的不良事件包括其他水肿 (48%) 和疲劳 (50%)，主要为 1-2 级 (89%)。5 名患者出现 3-4 级毒性。这项研究通过额外的随访证实了伊马替尼在 TGCT 中的疗效。在有反应的病例中，我们证实即使在停药后，对 TGCT 症状的伊马替尼活动也会延长，但治疗中断和额外治疗的比例很高。主要是 1-2 年级（89%）。5 名患者出现 3-4 级毒性。这项研究通过额外的随访证实了伊马替尼在 TGCT 中的疗效。在有反应的病例中，我们证实即使在停药后，对 TGCT 症状的伊马替尼活动也会延长，但治疗中断和额外治疗的比例很高。主要是 1-2 年级（89%）。5 名患者出现 3-4 级毒性。这项研究通过额外的随访证实了伊马替尼在 TGCT 中的疗效。在有反应的病例中，我们证实即使在停药后，对 TGCT 症状的伊马替尼活动也会延长，但治疗中断和额外治疗的比例很高。

　　据我们所知，这项回顾性研究提供了使用格列卫/伊马替尼治疗的局部晚期、复发性或转移性弥漫型 TGCT 患者的最大病例系列和长期随访。我们证实伊马替尼在 TGCT 中具有活性，在局部晚期/复发性 TGCT 患者中的总体反应率为 31%。有趣的是，所有转移性 TGCT 患者在伊马替尼 上都有进展，这表明转移性 TGCT 要么是一种不同的疾病，要么在恶性转化过程中失去了对 CSF1/CSF1R 轴的依赖性。主要问题是下降率，超过一半的患者在治疗一年内停止治疗（59%；95% CI 29-57），在大多数情况下，原因不明（患者决定，医生决定）表明不利的疗效/毒性平衡。11% 的患者报告了 3-4 级毒性。

　　迄今为止，手术切除仍然是弥漫型 TGCT 的首选治疗方法，但与高复发率和多次额外手术有关。在增加的多发性或侵入性手术12、23的发病率、替代治疗选择和肿瘤的日常症状之间取得平衡是一项挑战。更积极的切除或其他多模式治疗，例如外照射放射治疗、放射滑膜切除术和冷冻手术，可能会对关节功能、生活质量和骨关节病的发展产生不利影响，考虑到年轻的年龄组，这些都是相关因素。这将证明采用全身治疗的侵入性较小的方法是合理的，前提是这些方法与肿瘤缩小有关，最重要的是，症状改善。

　　在本研究中，年龄、本地化和性别分布与文献一致。我们患者组的疾病程度通过 90% 的疾病特异性存活率来强调，其中包括 4 名转移性患者，49% 的患者在开始伊马替尼前接受了 3 次或更多手术。与之前的病例系列相似，我们计算了 71% 和 48% 的 1 年和 5 年 PFS，分别排除了转移性患者。由于患者的异质性和各种治疗方法，比较这些数字是有争议的。

　　与尼罗替尼 6%（95% CI 未知）相比，总体反应率似乎更高，尼罗替尼是一种不同的酪氨酸激酶抑制剂，对 CSF1R 具有相似的效力。我们的总体反应率为 31%（95% CI 19-43，排除转移性患者（N = 4））与我们之前关于具有类似疾病控制的伊马替尼 19%（95% CI 4-34）的短期结果的报告一致率（96% 对 93%）。在本研究中，38 名 (66%) 患者停止伊马替尼；14 例（37%）未进行后续治疗，其中 10 例患者在最终随访时病情稳定。在停止伊马替尼的 38 名患者中，21 名患者 (55%) 因毒性或非特定医学原因而停止伊马替尼。这 21 名患者中有 13 名（62%）最终进展。稳定和进展的患者都可能是停止伊马替尼治疗或自然病程的结果。

　　几乎所有接受格列卫/伊马替尼治疗的 CML 或 GIST 患者都经历了至少一种轻度或中度不良反应（1-2 级）。格列卫/伊马替尼的毒性取决于疾病阶段和使用的剂量，晚期疾病和更高剂量会导致更频繁和更严重的毒性。大多数副作用发生在治疗过程的早期，并且随着时间的推移频率和强度趋于降低。我们认为在一般良性但局部侵袭性疾病（如弥漫性 TGCT）中 10-15% 的 3-4 级毒性发生率过高。只有 22% 的患者没有出现任何副作用。

　　结论

　　识别弥漫性 TGCT 的生物学侵袭性亚组，有增加手术发病率或复发疾病的风险，应有助于确定哪些患者最受益于全身治疗。随着更有效的 CSF-1R 抑制剂（如 emactuzumab、pexidartinib 和 cabiralizumab）的出现，格列卫/伊马替尼在广泛 TGCT 中的作用可能会减弱，但可能会因 伊马替尼的良好安全性而得到平衡。这些新化合物在注册和报销方面的可用性将最终确定日常实践中的处方药。微信扫描下方二维码了解更多：