普纳替尼(Ponatinib)作为慢性期慢性粒细胞白血病患者的一线治疗

　　帕纳替尼(Ponatinib)已在难治性慢性髓细胞白血病 (CML) 患者和具有 Thr315Ile 突变的 CML 患者中显示出疗效。我们旨在研究帕纳替尼作为慢性期 CML 患者一线治疗的活性和安全性。

　　方法

　　我们在美国德克萨斯州休斯顿的 MD 安德森癌症中心进行了单臂 2 期试验。在 2012 年 5 月 3 日至 2013 年 9 月 24 日期间，我们招募了患有早期（<6 个月）慢性期 CML 的患者，并每天使用口服帕纳替尼治疗他们。2013 年 7 月 25 日之前入组的患者的起始剂量为每天 45 毫克；由于耐受性问题，我们降低了这一剂量，并且在此日期之后入组的患者的起始剂量为每天 30 毫克。在美国食品和药物管理局 (FDA) 于 2013 年 10 月 6 日发出警告后，针对帕纳替尼的血管并发症，我们开始所有患者每天服用阿司匹林 81 毫克，并将所有患者的帕纳替尼剂量降低至每天 30 毫克或 15 毫克。耐心。主要终点是符合方案人群中在 6 个月内达到完全细胞遗传学反应的患者比例。

　　发现

　　我们招募了 51 名患者。中位随访时间为 20.9 个月（IQR 14.9-25.2）。43 名患者每天开始服用 45 mg 帕纳替尼；八名患者开始每天服用 30 毫克。46 名可评估患者中有 43 名（94%）在 6 个月时达到了完全的细胞遗传学反应。最常见的毒性包括皮肤相关效应（n=35；69%）和脂肪酶升高（n=32；63%）。25 名 (49%) 患者发生心血管事件（主要是高血压）。15 名 (29%) 患者出现 3-4 级骨髓抑制。五名（10%）患者出现脑血管或血管闭塞性疾病。43 名 (85%) 患者在某个时间需要中断治疗，45 名 (88%) 患者需要减少剂量。由于担心帕纳替尼会增加血栓栓塞的风险，该研究在 FDA 的建议下于 2014 年 6 月 18 日终止。

　　新诊断的慢性期 CML 患者对帕纳替尼治疗反应良好，大多数实现了完全的细胞遗传学反应。接受帕纳替尼治疗的患者需要进行剂量调整、广泛监测和对患者进行血栓栓塞事件咨询。然而，由于血管血栓事件的风险和这些患者的替代选择的可用性，在一线环境中应首先考虑其他药物。

　　我们表明，当用作慢性期 CML 患者的一线治疗时，帕纳替尼(ponatinib)可诱导深度和早期反应。在这种情况下使用普纳替尼与胰酶的频繁升高和一些动脉血栓形成事件的发生有关。

　　伊马替尼显着改善了慢性期 CML 患者的预后。当用作一线治疗时，达沙替尼和尼罗替尼进一步提高了反应率、深度和反应时间。然而，与接受伊马替尼治疗的患者相比，第二代 TKI 并未改善总体或无事件生存期。不同的研究表明，通过 TKI 治疗获得早期和深层细胞遗传学和分子反应对患者预后的临床意义。ENESTnd6、27和DASISION4_据报道，与给予标准剂量伊马替尼的患者相比，分别接受尼罗替尼和达沙替尼治疗的患者比例较高，在较早的时间点获得了更深的反应。在 MD 安德森癌症中心接受治疗的 400 多名患者中，我们最近报道，使用 800 mg 伊马替尼或第二代 TKI 通常观察到 3 个月的早期反应。尽管如此，接受新型 TKI 治疗的患者中仍有约 15% 未达到这一里程碑，多达 30% 的患者在 3 至 4 年内停止治疗。此外，达沙替尼或尼罗替尼可能会出现 ABL1 激酶结构域的耐药突变。因此，尽管大多数患者的预后有了显着改善，但仍需要改进的治疗方案，不仅可以规避和预防 TKI 耐药性和 ABL 突变，还可以在早期为所有患者提供非常深入和持久的反应。Ponatinib 是第三代 TKI，可防止临床前研究中出现耐药性克隆，并在难治性 CML（所有阶段）或 Ph 阳性急性淋巴细胞白血病患者中显示出相当大的临床益处。

　　我们在此报告，帕纳替尼（ponatinib）治疗产生了非常快速和深度的反应，3 个月时完全细胞遗传学反应率为 90%。这与使用伊马替尼或第二代 TKI 报告的结果相比是有利的。同样，6 个月和 12 个月的 MMR 为 83%，这也优于其他 TKI 报告的那些。此外，在 3 个月时，94% 的患者达到了10% 或更低的BCR-ABL/ABL比率，根据欧洲白血病网络的建议，这现在被认为是最佳反应。使用伊马替尼时，大约 65% 的患者达到这种水平的反应，而使用达沙替尼、尼罗替尼或波舒替尼的患者达到 85-90%。尽管我们承认由于试验提前终止，随访时间较短，但没有患者发生任何事件或转变为加速期或急变期，所有患者在 2 年随访结束时均存活。因此，当在诊断时用于治疗时，ponatinib 可能能够进一步改善 CML 患者的反应和长期结果。尽管我们没有设计这项研究来探索优于其他可用治疗方案的优势或探索优势的可能原因，但帕纳替尼具有碳-碳三键的独特结构，使其能够规避 Thr315Ile 突变体中的空间位阻，可能还提供了在先前未治疗的 CML 中效力的优势。Ponatinib 以比其他 TKI 更高的亲和力抑制天然和突变 ABL 激酶。此外，通过分子动力学和自由能计算研究帕纳替尼的原子结构表明，帕纳替尼与天然和突变 ABL 激酶的结合比其他 TKI 更优先和更强。帕纳替尼的脱靶效应（如 FLT3 抑制）是否也有助于提高疗效尚不清楚。

　　总之，我们的研究表明，帕纳替尼（ponatinib）是一种非常有效的 TKI，在慢性期 CML 患者的一线治疗中具有很高的临床活性。然而，在目前在其他环境中使用的剂量下，安全性概况可能不适用于治疗具有其他高效治疗选择的患者群体。需要进一步的研究来测试降低起始剂量、患者选择、积极管理高血压和使用阿司匹林预防等干预措施是否可以降低不良事件的发生率。目前，帕纳替尼应仅用于其他治疗失败的患者。微信扫描下方二维码了解更多：