爱博新/帕博西尼预处理可提高紫杉醇在TNBC细胞中的疗效

　　三阴性乳腺癌（TNBC）是一种具有挑战性的疾病，因为缺乏可药物靶点；因此，化学疗法仍然是护理标准，新靶点的确定是临床的高度优先事项。癌症中经常报道细胞周期机制成分的改变。鉴于 CDK4/6 抑制剂爱博新/帕博西尼在 ER 阳性 BC 中取得的成功，我们探索了在 Rb 阳性 TNBC 细胞模型中将该药物与化学疗法相结合的潜力。帕博西尼与紫杉醇同时组合发挥拮抗作用；相比之下，序贯治疗比单一治疗更有效地抑制细胞增殖和增加细胞死亡。通过下调 E2F 目标c-myc、帕博西尼降低 HIF-1α 和 GLUT-1 表达，因此在常氧和缺氧条件下葡萄糖摄取和消耗。重要的是，帕博西尼/紫杉醇序贯组合增强了这些对葡萄糖代谢的抑制作用。这种组合的优越功效归因于紫杉醇抑制帕博西尼介导的AKT诱导并进一步下调Rb/E2F/c-myc信号传导的能力。我们的研究结果表明，使用帕博西尼预处理可以显着提高标准化疗的疗效，从而为 Rb 熟练的 TNBC 提供更好的治疗选择。

　　在这项研究中，我们提供的证据表明，爱博新/帕博西尼继以紫杉醇的序贯治疗在 TNBC 细胞系中是有效的，产生与葡萄糖代谢受损相关的附加抗增殖和促凋亡作用。

　　我们之前表明，爱博新/帕博西尼抑制以 Rb、细胞周期蛋白 D1 和 CDK6 蛋白表达为特征的 TNBC 细胞系中的细胞增殖，以及 p16INK4丢失。此外，我们证明了当帕博西尼与 PI3K/mTOR 抑制剂按照顺序联合方法联合使用时，效果更佳。本研究证实了我们之前的建议，即 帕博西尼治疗可能不仅对 ER 阳性乳腺癌有效，而且对 Rb 熟练的 TNBC 也有效。最重要的是，我们的研究结果表明，帕博西尼可能被认为是 TNBC 治疗的一种有价值的工具，可以提高化疗的疗效，鉴于其极端的侵袭性和缺乏明确的目标，化疗仍然是此类 BC 的护理标准。

　　在这方面，我们的结果中出现的一个明确概念是，必须仔细设计 CDK4/6 抑制剂和化学疗法的组合策略，因为 CDK4/6 抑制剂的细胞抑制作用和潜在的细胞毒性机制之间存在干扰。化学疗法作用于循环细胞，从而证实了先前的发现。事实上，当爱博新/帕博西尼与紫杉醇或 5-FU 同时给予时，会出现拮抗作用，这可能会阻碍这种组合的临床使用。然而，当帕博西尼被用作化疗的预处理时，我们证明了对细胞增殖的附加抑制作用与凋亡细胞死亡的显着增加有关。该方案的功效依赖于帕博西尼对细胞周期的可逆作用：去除帕博西尼后，停滞在 G1 期的细胞同步重新进入 S 期细胞周期，对化疗的细胞毒作用变得更加敏感。这种方法以前用于使骨髓瘤细胞对硼替佐米诱导的细胞凋亡敏感。同样，在帕博西尼预处理后，肉瘤细胞对 S-G2 期活性药物（例如阿霉素和 Wee1 激酶抑制剂）更敏感。值得注意的是，与我们的研究结果相反，帕博西尼与紫杉醇在多重耐药卵巢癌细胞的同时方案后有效地联合使用。此外，在暴露于帕博西尼之前用紫杉烷类治疗的交错方案在鳞状细胞肺癌细胞模型中显示出增强的抗肿瘤作用。总之，这些结果表明给药方案的选择可能取决于癌症的类型，因此在规划 CDK4/6 抑制剂和基于化疗的治疗时需要仔细考虑。这一概念在 I 期试验的结果中得到证实，证明了帕博西尼/紫杉醇组合在 Rb 阳性 BC 中的安全性和初步疗效，无论亚型如何。在这项研究中，遵循交替时间表，在给予紫杉醇之前使用帕博西尼治疗，以便在去除 帕博西尼后允许 G1 同步和随后的细胞周期重新进入。值得注意的是，紫杉醇是在停药几天后给药的。在 MDA-MB-231 细胞中，去除帕博西尼后恢复期的持续时间不影响对紫杉醇的反应性，尽管可以想象在体内需要延长恢复时间以最大限度地增加 S/M 中的细胞比例相，因此增强随后的紫杉醇活性。

　　爱博新/帕博西尼和紫杉醇顺序组合的抗增殖和促凋亡作用与紫杉醇增强 Rb/E2F 通路下调和抑制帕博西尼介导的 AKT/mTOR 通路诱导的能力有关。重要的是，这些机制也影响了葡萄糖代谢，从而导致了组合的细胞毒性。微信扫描下方二维码了解更多：