依维莫司(everolimus)对转移性肾细胞癌患者免疫细胞的影响

　　对于转移性肾细胞癌的治疗，使用了几种策略，其中 mTOR 抑制剂依维莫司（everolimus）。由于mTOR在免疫系统中发挥重要作用，例如通过控制转录因子FoxP3的表达从而调节调节性T细胞(Tregs)，它在耐受性和炎症之间的平衡中起关键作用。以前的报告显示了 mTOR 抑制对 Tregs 扩增的刺激作用，这种作用在癌症控制方面可以被认为是有害的。由于节拍环磷酰胺 (CTX) 被证明可以选择性地消耗 Tregs，因此进行了一项 1 期临床试验，以全面研究几种剂量和时间表的 CTX 与标准剂量的依维莫司的免疫调节作用，明确目标是实现选择性 Treg 耗竭。+T 细胞群伴随着增加的效应子与抑制子的比率，以及对三个外周血 DC 亚群的负面影响的逆转。这些对免疫反应的积极影响可能有助于提高生存率，因此这种联合疗法在 II 期临床试验中得到进一步评估。

　　这是第一个临床试验，其中研究了几种节拍环磷酰胺的剂量和时间表与标准剂量的依维莫司（everolimus）相结合，并进行了广泛和全面的免疫监测。我们的数据表明，虽然单独使用依维莫司治疗期间 Tregs 的频率缓慢增加，但每天一次 10 mg 依维莫司和每天一次 50 mg CTX 的组合导致治疗后 2 周内 Tregs 显着减少。这种下降持续到第 4 周，在联合治疗 8 周后恢复到基线水平。在治疗 4 周和 8 周观察到的 Treg 百分比略有增加表明 Treg 的减少是暂时的，这与在第4周和第8周的时间点观察到Treg中增殖标志物Ki-67的表达增加是一致的。尽管这似乎限制了 CTX 和依维莫司联合治疗的基本原理，但 Ge 等人报道说，Tregs 的瞬时耗竭可以增加肿瘤反应性 T 细胞数量，这意味着即使是暂时的 Treg 耗竭也可以通过为 T 细胞启动对抗肿瘤创造一个窗口来充分增强抗肿瘤免疫反应。此外，在组合队列 2 中，CD8+T 细胞百分比显着增加，同时 Treg 百分比降低导致效应抑制比（CD8+T 细胞：Tregs）。由于增加的效应物与抑制物的比率与提高的生存率相关，这可能意味着当使用依维莫司和 CTX 联合治疗时，对 mRCC 患者的生存率有积极影响。值得注意的是，这些减少的细胞数量背后的机制，例如，通过坏死或细胞凋亡，尚未得到研究。

　　联合队列 2 分析还显示，治疗 2 周和 4 周后 mMDSC 的频率显着降低。由于 MDSC 在肿瘤环境中的作用是多种多样的导致促进肿瘤生长，这种 mMDSC 消耗效应虽然在性质上是暂时的，因为 mMDSC 在联合治疗 4 周后没有持续存在，但可能进一步有助于提高生存率。有趣的是，舒尼替尼也被报道可以降低骨髓抑制细胞的频率。由于 lenvatinib 不仅是一种针对 VEGF 受体的 TKI，而且还抑制成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)，这也可能抑制 MDSC 活性，lenvatinib 和依维莫司的组合可能对免疫系统产生与依维莫司和 CTX 的组合相似甚至更显着的影响。

　　以前，我们报道了单独使用依维莫司（everolimus）治疗显着降低了 cDC1 和 cDC2 血液 DC 亚群的频率，而它不影响 pDC 的频率。有趣的是，我们在此证明添加任何剂量或方案的 CTX 都可以逆转这些依维莫司诱导的 cDC1 和 cDC2 频率的改变。此外，CTX 还能够增加三个血液 DC 亚群中的至少两个，即 cDC1 和 pDC 亚群的激活。虽然队列 2 已经显示出对血液 DC 亚群的有益效果，但当使用更高剂量的 CTX 时效果更加明显。

　　作为 Ghiringhelli 等人报道了 CTX 治疗对 NK 和 T 细胞效应功能的有益影响，我们对依维莫司（everolimus）和 CTX 的组合对两个细胞亚群的影响感兴趣。我们发现，在依维莫司中添加 CTX 可以逆转依维莫司单药治疗对免疫调节性 CD56 BrightCD16dim/−NK 细胞亚群以及细胞毒性 CD56dimCD16+的影响NK 细胞群，总体上导致免疫调节 NK 细胞的频率增加和联合治疗的细胞毒性 NK 细胞的频率降低。对于两个 NK 细胞亚群，没有进行功能分析，因此仍然无法确定这些亚群是否也如先前报道的那样在功能上受到损害。对于 CD4+和 CD8+T 细胞亚群，确定了 PD-1 和 CTLA-4 的表达。虽然不显着，但可以注意到 PD-1 和 CTLA-4 表达的轻微增加，这可能表明肿瘤特异性效应 T 细胞的增加以及与靶向 CTLA-4 和/或 PD 的免疫检查点抑制剂联合治疗的窗口-1 。

　　总之，我们对单独使用依维莫司（everolimus）以及依维莫司与不同剂量和 CTX 给药方案联合治疗的 mRCC 患者进行了一项 1 期研究，并在此报告了在这些患者中进行的全面免疫监测。该研究的预定目标，即确定当与依维莫司联合使用时将导致最佳和选择性耗尽 Treg 的 CTX 的剂量和时间表，通过每天一次连续口服剂量 50 mg CTX 实现。将这一剂量的 CTX 添加到依维莫司中，导致 Treg 耗竭，CD8+持续增加效应抑制比增加的 T 细胞。此外，这种联合治疗导致 mMDSC 的消耗，而依维莫司单药治疗对血液 DC 亚群的负面影响被抵消。总之，在各种免疫细胞群中观察到的这些变化可能会导致 mRCC 患者的抗肿瘤免疫力增加和生存率提高，目前正在一项 2 期临床试验中进一步研究。

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