依维莫司(everolimus)敏感性的潜在生物标志物

　　依维莫司（everolimus）是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 的抑制剂，已被证明可提高内分泌治疗在激素受体 (HR) 阳性转移性乳腺癌中的疗效。然而，由于乳腺癌是一种高度异质性的疾病，不同患者对依维莫司的反应可能会有所不同。因此，我们进行这项研究是为了更好地选择将从依维莫司中获益最多或对依维莫司耐药的患者。

　　方法

　　本研究纳入2014年2月至2017年3月在中国医学科学院肿瘤医院接受依维莫司治疗的HR阳性乳腺癌患者。通过基于基因组靶标捕获的下一代测序，对 1021 个肿瘤相关基因中的 ctDNA 突变进行了分析。

　　结果

　　总共有 120 名接受依维莫司（everolimus）治疗的转移性乳腺癌患者参加了本研究。所有患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 5.1 个月（95% 置信区间 [CI] 3.9-6.3 个月）。接受先前治疗方案中使用的内分泌药物的患者与未接受这些药物的患者之间的生存率没有差异（中位 PFS 分别为 5.2 和 5.1 个月，p> 0.05）。此外，我们没有发现对先前使用的内分泌药物有原发性耐药的患者与对既往治疗有非原发性耐药的患者之间的结局有任何差异（p> 0.05)。多因素分析显示，< 3 个转移部位、< 2 行既往内分泌治疗、< 2 行既往化疗、依维莫司联合氟维司群治疗与提高生存率相关（p < 0.05）。16 名患者在依维莫司治疗前接受了 ctDNA 分析。PIK3CA基因突变频率为62.5%，其中H1047R是最常检测到的突变。PIK3CA/H1047R突变患者的PFS长于PIK3CA野生型或其他突变型患者，两组患者的中位PFS分别为8.8个月和4.1个月（p<0.05）。

　　结论

　　我们的数据表明，接受更多化疗或内分泌治疗的患者不太可能从依维莫司中获益。对于依维莫司（everolimus）联合治疗，我们甚至可以选择在以前的治疗中引起原发性耐药的内分泌药物。此外，PIK3CA/H1047R 突变可能是对依维莫司敏感性的潜在生物标志物。

　　内分泌治疗的耐药性是一个主要的临床挑战。内分泌治疗耐药的机制非常复杂，其中最重要的机制之一是mTOR信号通路的激活。依维莫司（everolimus）是一种mTOR抑制剂，可增强内分泌治疗的疗效，并可逆转耐药性。我们进行了本研究，以寻找最能受益于依维莫司或表现出对依维莫司耐药的患者。

　　在本研究中，依维莫司（everolimus）联合内分泌治疗对 HR 阳性转移性乳腺癌患者的 PFS 为 5.1 个月。本研究中确定的 PFS 比 BOLERO-2 研究中的 PFS 短。这种差异可以通过本研究的回顾性设计以及患者较高的肿瘤和治疗负担来解释。在本研究中，45.0% 的患者有 > 2 个转移部位，81.7% 的患者接受了 > 2 线的既往内分泌治疗，43.0% 的患者接受了 > 2 线的既往化疗。然而，在 BOLERO-2 研究中，只有 35% 的患者有 > 3 个转移部位，26% 的患者在依维莫司之前在转移环境中接受了化疗。在我们的研究中，< 3 个转移部位、< 2 行既往内分泌治疗和 < 2 行既往化疗与提高生存率相关。

　　此外，本研究中的 AE 概况与之前的研究相似。与之前的报道一致，口腔炎是最常见的治疗相关不良事件。然而，我们研究中的口腔炎发生率低于先前研究中报告的频率。这种差异可能是由于在我们的研究中每位患者都接受了预防口腔炎的口腔护理包。有效的干预和预防可能有助于减少严重口腔炎的发生。康复新液已被证明对口腔炎具有潜在的预防作用，据报道，在鼻咽癌的 III 期临床研究中，它可有效预防放化疗引起的粘膜炎。

　　TAMRAD 研究中的亚组分析表明，继发性耐药患者和原发性耐药患者的中位肿瘤进展时间 (TTP) 分别为 14.8 个月和 5.4 个月。同样，对 AI 有继发性耐药的患者，依维莫司联合他莫昔芬 (74%) 的 CBR 显着高于单用他莫昔芬 (48%)。然而，在本研究中，在接受既往治疗中使用的内分泌药物的患者与未使用任何内分泌药物的患者之间没有观察到生存率差异（中位 PFS 分别为 5.23 和 5.10 个月，p>0.05)。我们也没有发现在既往治疗中获得原发性耐药的内分泌药物患者与获得非原发性耐药的内分泌药物患者之间的结局有任何差异（p> 0.05）。在中国进行的一项真实世界回顾性研究也发现了与我们相似的结果。

　　迄今为止，还没有研究直接比较不同内分泌药物联合依维莫司（everolimus）的疗效。在我们的研究中，多变量分析表明，依维莫司联合氟维司群治疗与提高生存率相关。然而，这些结果需要在大规模随机临床试验中进一步证实。

　　总之，接受更多化疗或内分泌治疗的患者不太可能从依维莫司中获益。另外，与依维莫司（everolimus）联用时，我们还可以选择既往治疗中使用过或未使用过的内分泌药物，以及患者在既往治疗中获得原发性或非原发性耐药的药物。此外，PIK3CA/H1047R 突变可能是对依维莫司敏感性的潜在生物标志物。微信扫描下方二维码了解更多：