最近，已经为急性髓性白血病 (AML) 患者的特定亚群开发了几种靶向药物，包括米哚妥林（midostaurin），这是 FDA 批准的第一个用于新诊断的 FLT3 突变患者的 FLT3 抑制剂。然而，在最初的 I/II 期临床试验中，一些没有 FLT3 突变的患者对 midostaurin 有短暂的反应，这表明这种多靶点激酶抑制剂可能更广泛地使 AML 患者受益。在这里，我们展示了 midostaurin 在体外和体内对表达野生型 (wt) FLT3 的 AML 细胞系和原代细胞的亚微摩尔功效，并将其与目前临床试验中的其他 FLT3 抑制剂的有效性进行比较。Midostaurin 被发现与标准化疗药物和一些针对 AML 细胞的靶向药物协同作用，而 FLT3 没有突变。该机制可能部分涉及 midostaurin 的独特激酶谱，其中包括与 AML 转化有关的蛋白质，例如 SYK 或 KIT，或抑制 ERK 通路或可发生性信号传导。我们的研究结果支持进一步研究 midostaurin 作为无 FLT3 突变的 AML 患者的化学增敏剂。
米哚妥林具有潜在有用的靶点组合，涉及多个关键信号通路，这种多靶点行为可能解释了该抑制剂对多种 AML 基因型的一些观察到的功效。此外，考虑到 wt FLT3 的过表达是大多数 AML 病例的特征，抑制 wt FLT3 的重要性以前可能未被重视。
早期研究揭示了 FLT3 中没有突变的 AML 患者在临床上对米哚妥林有反应的潜力，并且与本文使用我们的基于细胞系和 wt FLT3 AML 的鼠模型的结果一致。具体而言，在一项 IIb 期研究中，在 16/35 名携带 FLT3 突变的 AML 患者和 20/57 名表达 wt FLT3 的 AML 患者中观察到血液学改善，超过一半的患者表现出外周血或骨髓原始细胞减少，与FLT3 突变状态，尽管在突变 FLT3 阳性患者中观察到更高的总体发病率。同样，在一项 I 期研究中，每天两次 100 mg 米哚妥林治疗导致 8/23 wt FLT3 表达患者和 5/56 突变 FLT3 表达患者完全缓解，其中 9 wt FLT3 患者和 2 突变 FLT3 患者存活超过 4年。对于每天两次接受 50 mg midostaurin 治疗的患者，联合或化疗后，wt FLT3 AML 的完全缓解率为 74%，突变 FLT3 AML 的完全缓解率为 92%。
在 AML 患者的大型 III 期 RATIFY 试验中也观察到临床益处，无论他们的 FLT3 突变体：FLT3 wt 比率和他们所携带的 FLT3 突变类型如何。在此基础上，一项多国随机 III 期临床试验已经开始，研究米哚妥林林联合化疗以及作为单药维持治疗在新诊断的携带 wt FLT3 的 AML 患者中的疗效。
使用 FLT3 抑制剂作为单一药物治疗 AML 患者不太可能导致完全缓解，因此与其他药物联合使用可能会提供更多的临床益处，正如先前观察到的那样。FLT3 抑制剂与其他药物联合使用的一个好处是可以克服某些形式的耐药性。例如，midostaurin 通过抑制 ATP 结合盒 (ABC) 蛋白 ABCB1 的药物转运功能，使耐多药癌细胞对标准化疗药物重新敏感。
我们证明了米哚妥林（midostaurin）作为许多化疗药物和靶向药物的化学增敏剂的能力，无论其 FLT3 突变状态如何，这些药物都是可发生性信号分子的抑制剂，针对 AML 细胞。由于米哚妥林会导致 Mcl-1 和 Bcl-xL 等概率信号分子的丢失，我们提出 midostaurin 对 AML 细胞凋亡机制的直接影响，除了药物的广谱靶点（包括 KIT、PDGFR、VEGFR 和 SYK 等分子）外，可能有助于米哚妥林的广泛协同潜力。在 midostaurin 与 venetoclax、navitoclax 或S63845联用之间观察到协同作用；我们测试的一组表达 wt FLT3 的人类 AML 细胞系包括那些对 venetoclax 作为单一药物表现出高敏感性或相对高抗性的细胞系，如先前报道的那样。我们通常观察到 midostaurin 和标准化学治疗剂之间的一些组合显示出比其他药物更强的协同作用，同时观察到 midostaurin + Ara-C 对突变 FLT3 和 wt FLT3 表达细胞的联合作用相对较弱。对 Ba/F3-FLT3-ITD-luc+ 细胞顺序与同时施用 midostaurin 和 Ara-C 可产生通常可比的协同效应。我们的研究结果与 Ara-C+ midostaurin 处理的 AML 细胞系和患者样本的可变结果报告一致，在 wt FLT3 表达细胞（90%）中经常观察到拮抗作用，而在 FLT3-ITD 阳性细胞中则较少。
最近报道了在“现实世界”环境中使用米哚妥林（midostaurin）的令人鼓舞的结果，即在接受米哚妥林治疗的患者中，较高的缓解率转化为首次缓解时移植率的增加。这些有希望的临床反应，加上临床前和临床研究表明 midostaurin 在突变 FLT3 和非突变 FLT3 表达患者中的有效性，强烈支持研究米哚妥林作为更一般的 AML 患者群体的治疗剂。微信扫描下方二维码了解更多：
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