米哚妥林(midostaurin)用于新诊断的FLT3突变的AML和晚期SM

　　米哚妥林（Midostaurin）是一种原型激酶抑制剂，最初作为蛋白激酶 C 抑制剂开发，随后作为血管生成抑制剂，基于其对血管内皮生长因子受体的抑制作用。尽管临床前数据令人鼓舞，但多种疾病的早期临床试验仅显示出适度的疗效。1996 年，fms 样酪氨酸激酶 3（FLT3) 急性髓性白血病 (AML) 中的激活突变首先被识别。几年后，midostaurin 被发现是一种有效的 FLT3 酪氨酸激酶抑制剂，并且对 KIT 原癌基因受体酪氨酸激酶的突变形式具有活性，后者驱动晚期系统性肥大细胞增多症 (SM)。通过工业界和学术界之间的一系列合作，在癌症和白血病 B 组 10603/RATIFY 研究中评估了 midostaurin 联合标准化疗，这是一项针对新诊断FLT3患者的大型 3 期随机安慰剂对照试验-突变的AML。这是第一项显示在该人群的标准化疗中添加靶向治疗可显着改善总生存期和无事件生存期的研究。大约在同一时间，在晚期 SM 患者的其他 midostaurin 试验中也观察到持久反应。总的来说，这些临床数据导致美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局批准米哚妥林用于新诊断的FLT3突变的 AML 和晚期 SM。

　　米哚妥林成为药物发现计划的开发候选药物，旨在提高星形孢菌素对 PKC 的选择性，这被认为是肿瘤学和其他几个适应症的有吸引力的治疗靶点。Staurosporine，一种首先从Streptomycesstaurosporeus 中分离出来的生物碱，是最早显示通过抑制蛋白激酶抑制细胞增殖的化合物之一。1986 年，据报道星形孢菌素在低纳摩尔浓度下有效抑制 PKC 的酶活性。通过在 Ciba-Geigy 内发酵获得足量的星形孢菌素，使药物化学家能够着手发现新的、有效的和选择性的 PKC 抑制剂。然而，当时，考虑到难以达到适当水平的靶标选择性，将任何激酶信号抑制剂从实验室转移到临床的想法遭到了担忧。

　　米哚妥林 于 1986 年由 Giorgio Caravatti 首次合成。研究其作为 PKC 抑制剂的潜力的研究表明，它通过干扰细胞周期活性来抑制细胞增殖。它还抑制了鼠异种移植模型中的实体瘤生长。此外，midostaurin 在一系列实体瘤系中表现出抗增殖活性，包括肺、结肠、乳腺、黑色素瘤和胶质母细胞瘤。米哚妥林（midostaurin）是一种高度不溶性药物，其临床开发的一个关键方面是确定了一种能够快速吸收和高生物利用度的微乳制剂。口服给药后，midostaurin 主要通过细胞色素 P450 3A4 途径代谢，产生 3 种主要活性代谢物。随着时间的推移，很明显，这些代谢物与 midostaurin 一样，不仅针对 PKC，还针对许多其他丝氨酸-苏氨酸和酪氨酸激酶。

　　首次人体研究始于 1994 年。低级胃肠道和血液学毒性很常见，但在可控范围内。最大耐受剂量尚未正式确定，因为剂量递增受到每日摄入胶囊数量的限制。确定 150 mg/天的剂量足以作为单一药物进行进一步的第 2 阶段测试。米哚妥林联合 5-氟尿嘧啶治疗实体瘤患者的后续研究，联合吉西他滨和顺铂治疗非小细胞肺癌的研究，以及作为转移性黑色素瘤和低级别淋巴组织增生性疾病的单一疗法表明 midostaurin 对这些肿瘤类型的临床前作用与临床结果无关（在 CLL 中观察到淋巴细胞计数适度减少）。然而，midostaurin 的药代动力学特性得到了表征，表明该药物的生物学相关浓度可以在耐受剂量下达到。

　　第 2 阶段：糖尿病中的血管生成抑制

　　基于其在小鼠模型中对血管内皮生长因子受体激酶和血管内皮生长因子介导的作用的活性，midostaurin在 1999 年至 2002 年间被研究作为血管生成抑制剂治疗糖尿病视网膜病变。这些患者以及通过黄斑水肿和视力评估的疗效程度在耐受剂量下不足以支持糖尿病的进一步发展。

　　第 3 阶段：酪氨酸激酶抑制与癌基因成瘾癌症患者的选择

　　米哚妥林（midostaurin）用于 AML 的临床应用

　　在 CML 中，BCR-ABL1 酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼通过引入靶向驱动恶性肿瘤的潜在遗传异常的新范式，彻底改变了癌症的治疗。在 1990 年代中期，转化科学家报告说，约 30% 的 AML 患者在跨膜酪氨酸激酶 FLT3 中有激活突变。更常见的内部串联重复 (ITD) 突变被发现是特别不祥的，导致标准化疗快速复发和短生存期。

　　诺华公司和 Dana-Farber 癌症研究所的研究人员在 1990 年建立的学术/工业合作下密切互动。在这个既定的合作环境中，Paul Manley 选择了一组受体酪氨酸激酶抑制剂作为潜在的 FLT3 抑制剂，并将其发送给 James Griffin 的小组2000 年在 Dana-Farber 癌症研究所评估它们对 FLT3 依赖性细胞的影响。Ellen Weisberg 在 Griffin 实验室使用鼠 Ba/F3 细胞测试了这些化合物，这些细胞通过转染编码 FLT3 激酶中的 ITD 或酪氨酸激酶结构域 (TKD) 点突变的构建体实现了生长因子独立。细胞生长减少被确定是由于诱导细胞凋亡和细胞周期停滞。随后，还发现米哚妥林的代谢物对 FLT3 具有活性，其浓度远低于患者口服治疗剂量后在稳态时达到的浓度。

　　米哚妥林（midostaurin）的成功开发为临床试验人员提供了一些经验教训，特别是在 AML 方面。尽管它们在实体瘤、CLL 或糖尿病视网膜病变的临床结果方面并不成功，但前 2 个阶段对于确定米哚妥林的耐受剂量、表征药代动力学和建立安全性至关重要。微信扫描下方二维码了解更多：