米哚妥林/雷德帕斯降低急性髓系白血病中的调节性T细胞标志物

　　急性髓性白血病 (AML) 是一种异质性血液恶性肿瘤，其中唯一的治愈方法是同种异体干细胞移植 (Allo-HSCT)。供体 T 细胞对白血病克隆的识别和消除对 Allo-HSCT 的成功做出了重要贡献。FLT3-ITD 是 AML 中的一种常见突变，与预后不良有关。最近，米哚妥林/雷德帕斯成为 FDA 批准的第一个用于 FLT3 移植前患者的FLT3抑制剂-ITD 与标准疗法相结合。除了可能影响 T 细胞信号传导的多激酶活性外，FLT3 抑制剂还诱导恶性细胞凋亡，这也可能增强抗原呈递以激活 T 细胞。考虑到这些抑制剂在 AML 患者中的临床应用增加，以及它们作为单一药物使用带来的有限临床益处，需要了解 FLT3 抑制剂如何影响 T 细胞群和功能以提高其临床益处。我们检查了四种不同的 FLT3 抑制剂（米哚妥林、索拉非尼、坦度替尼和奎扎替尼）对从健康供体和 AML 患者获得的外周血单个核细胞 (PBMC) 中 T 细胞群的影响。米哚妥林表现出 CD4 + CD25 + FOXP3 + T 细胞群和FOXP3mRNA 在健康和 AML 外周血单核细胞中的表达。同样，从接受米哚妥林/雷德帕斯治疗的 AML 患者收集的样本显示 Tregs 标志物减少。干扰素-γ (IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和 IL-10 水平在 米哚妥林治疗后也降低。考虑到 FDA 批准米哚妥林在移植前环境中用于 AML 患者，我们的发现将具有重要的临床意义，因为它为在移植后患者中使用米哚妥林提供了功能研究的基本原理。

　　FLT3 和 FLT3 配体 (FLT3L) 信号传导已显示通过增加树突状细胞数量间接扩展 Treg。因此，负责激活 FLT3 信号通路的机制也可能导致调节性 T 细胞的扩增，从而在白血病细胞中诱导抑制性免疫反应和免疫逃避是合理的。因此，我们假设用 FLT3 抑制剂抑制 FLT3 信号通路会影响 T 细胞群，尤其是调节性 T 细胞。与第二代 FLT3 抑制剂索拉非尼和 quizartinib 不同，第一代 FLT3 抑制剂米哚妥林和 tandutinib 的特异性较低，可抑制多种酪氨酸激酶。出乎意料的是，只有米哚妥林而不是每种 FLT3 抑制剂导致健康 PBMC 和 AML PBMC 中的 Treg 显着降低。这表明除 FLT3 信号通路介导的机制之外的机制是导致 Treg 减少的原因。先前的研究表明，IL-2 和 IL-7 对于维持 Treg 细胞的稳态很重要。IL-7诱导T细胞表面CD25的表达并扩增Treg。此外，IL-2 已被证明可在体内癌症患者的 CD4 + CD25+ T 细胞群增加 4 倍在体外提高其抑制能力。此外，有证据表明诱导的 Tregs (iTregs) 需要持续供应 IL-2 才能正常发育和发挥功能。米哚妥林是否干扰 IL-2 和 IL-7 信号通路和下游靶点尚不清楚。米哚妥林对同样位于 IL-2 和 IL-7 下游的 JAK/STAT 和 PI3K/AKT 信号通路的抑制作用可能是一种可能的机制。先前的研究表明，PI3K/AKT 抑制剂可以减少 Treg 群体而不影响其他 T 细胞群体。STAT5 对于 IL-2 反应、Treg 细胞发育和FOXP3的表达至关重要。事实上，STAT5 是一种转录因子，也在 FLT3-ITD 下游发挥作用，使其成为米哚妥林的潜在靶标。最近的研究报道酪氨酸激酶抑制剂增加了 FLT3-ITD的细胞表面定位.尽管该研究没有解决 FLT3 抑制对调节性 T 细胞的影响，但这表明米哚妥林在增强 FLT3 导向的 AML 免疫治疗方面具有双重作用。尽管米哚妥林减少 Treg 的机制尚不清楚，但我们的数据表明这种多激酶抑制剂可能对 T 细胞信号通路产生脱靶效应，而 T 细胞信号通路对 Treg 细胞具有不同的特异性。该研究的一个局限性是缺乏对 T 细胞标志物的全面分析，以排除米哚妥林对其他 T 细胞群的潜在影响。我们目前正在探索米哚妥林对 Tregs 功能和曲目的影响，因为这可能为改善 AML 患者的 GvL 效应提供有价值的信息。

　　我们得出结论，米哚妥林/雷德帕斯在体外和一些 AML 患者中均显示 Treg 群减少。鉴于最近 FDA 批准米多司他林联合化疗治疗 AML，这些结果突出了这种药物的新治疗优势，特别是在移植后环境以及与免疫治疗联合使用时可能是有益的。微信扫描下方二维码了解更多：