雷德帕斯(midostaurin)和阿扎胞苷治疗复发和老年AML

　　雷德帕斯（midostaurin）是一种新型的口服 FLT3 酪氨酸激酶抑制剂，可诱导表达突变型和野生型 FLT3 受体的白血病细胞的细胞周期停滞和凋亡，并显示出与细胞毒性化疗的潜在协同作用。

　　方法

　　我们对阿扎胞苷（75 mg/m2iv 每天 7 天）进行了一项 I 期研究，在 28 天周期的第 8-21 天逐渐增加口服雷德帕斯剂量（25 mg bid、50 mg bid 和 75 mg bid）老年患者中未经治疗的 AML 和/或复发性 AML。无论 FLT3 突变状态如何，患者都符合条件。在米多司林给药前的第 8、15 和 21 天获得用于药代动力学的谷血样本。

　　结果

　　入组 17 名患者，中位年龄 73 岁（范围 57-83 岁）；5 名患者之前接受过常规治疗，并且没有一名患者有 FLT3 突变。未观察到剂量限制毒性（DLT）。住院，主要是感染，发生在三分之一的治疗周期。14 名患者可评估反应：3 名完全缓解，2 名血液学改善。入组后的中位（范围）生存期为 6（1-19+）个月。3 名患者在入组后 60 天内死亡（2 名疾病进展，1 名非 DLT 治疗相关）。75 mg po bid 的药代动力学数据显示，与第 1 周期相比，第 2 周期中雷德帕斯的谷浓度增加，并且其活性代谢物CGP52421的水平持续增加。

　　结论

　　序贯阿扎胞苷和雷德帕斯的组合是安全且可耐受的，其反应率与单独阿扎胞苷相当，应在 FLT3 突变阳性 AML 中进一步研究。

　　我们描述了一种新的阿扎胞苷和雷德帕斯（一种 FLT3 激酶抑制剂）方案，作为未经治疗的老年患者和/或复发性急性髓细胞性白血病的诱导治疗。在我们的中位年龄为 73 岁的人群中，我们发现该方案在所有研究剂量下均具有良好的耐受性和良好的依从性。我们在 MTD (75 mg po bid) 的药代动力学研究表明，midostaurin 及其代谢物的谷值水平有可能显着导致该方案的细胞毒性。

　　在我们的 I 期研究中，我们在这个通常年龄较大和/或以前接受过治疗的患者群体中在剂量递增阶段没有观察到任何剂量限制性毒性，并且能够给予我们 75 mg bid 的目标剂量 14 天。相比之下，Stone 及其同事报告了一项在未经治疗的年轻患者（年龄 18-60 岁）中进行的研究，将 50-100 mg 每日两次，同时或依次与标准剂量柔红霉素和阿糖胞苷联合使用，发现无法耐受的 3-4 级恶心和呕吐在较高的给药方案。在最近的一项研究中，Strati 及其同事选择了 50 mg bid 剂量的 Midostaurin 与阿扎胞苷联合进行测试。

　　血液学和非血液学毒性似乎与单独使用阿扎胞苷的预期相当。可能归因于雷德帕斯联合阿扎胞苷的独特严重不良事件包括三名经历过肠道毒性的受试者；使用这种组合的研究人员应在未来的研究中密切监测患者的这种不良事件。尽管我们预计大部分治疗将是门诊治疗，与其他阿扎胞苷研究相似，但三分之一的周期需要患者住院，主要是针对感染性并发症。在治疗的前 60 天内发生的 3 例死亡中，2 例是由于疾病进展，1 例是非 DLT，在 75 mg 剂量水平的第 2 周期期间与治疗相关的感染并发症。

　　在我们的研究中，在第 1 周期的第 15 天接受 75 mg bid 剂量治疗的患者中，雷德帕斯（midostaurin）谷浓度中位数为 3780 ng/ml，与 Dana-50 mg bid 剂量下 3500 ng/ml 的谷浓度曲线相当。然而，由于血浆水平的可变性，与标准化疗相比，不可能直接比较雷德帕斯和阿扎胞苷之间的药物相互作用。我们观察到羟基代谢物CGP52421的半衰期延长和谷浓度增加在第 2 周期期间。体外研究表明，在从 AML 患者分离的原始细胞中，这种代谢物在临床可达到的水平上可能比母体化合物的选择性更低，细胞毒性更强，并且有可能显着促进 FLT3 wt AML 的活性。

　　我们的 I 期研究表明，阿扎胞苷和雷德帕斯（midostaurin）的组合是安全且可耐受的，并且在不认为从标准诱导化疗中受益的老年患者中具有适度的临床活性。在治疗期间评估白血病原始细胞中雷德帕斯的下游靶标可能对于了解该方案的活性很重要。一项评估下游靶点和 FL 配体的药效学研究正在进行中。微信扫描下方二维码了解更多：