来那度胺(lenalidomide)治疗MDS的短期和长期益处

　　骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者的治疗始于对核型和风险的评估。来那度胺（lenalidomide）被批准用于治疗因低风险 MDS 伴 5q 染色体缺失 (del(5q)) 伴或不伴其他细胞遗传学异常而导致输血依赖性贫血的患者，并且仅在欧盟被批准用于治疗孤立的 del(5q)。越来越多的证据表明，来那度胺不仅可有效降低红细胞 (RBC) 输血负担，还可通过抑制恶性克隆来改变疾病自然史。这里讨论的来那度胺关键 2 期 (MDS-003) 和 3 期 (MDS-004) 研究的数据表明，来那度胺治疗与短期和长期益处相关。这些临床益处包括高比率的 RBC 输血独立 (TI) 与延长的反应持续时间、与实现持久 RBC-TI 相关的高细胞遗传学反应 (CyR) 率、急性髓性白血病 (AML) 的进展率无显着差异)，以及与健康相关的生活质量 (HRQOL) 的改善。来那度胺治疗获得 RBC-TI 和 CyR 与延长生存期和 AML 进展时间相关。RBC-TI 和血红蛋白反应的实现还与 HRQOL 益处相关。描述影响的最新数据和健康相关生活质量 (HRQOL) 的改善。来那度胺治疗获得 RBC-TI 和 CyR 与延长生存期和 AML 进展时间相关。RBC-TI 和血红蛋白反应的实现还与 HRQOL 益处相关。描述影响的最新数据和健康相关生活质量 (HRQOL) 的改善。来那度胺治疗获得 RBC-TI 和 CyR 与延长生存期和 AML 进展时间相关。RBC-TI 和血红蛋白反应的实现还与 HRQOL 益处相关。描述影响的最新数据还讨论了TP53突变和 p53 表达对 del(5q) 患者预后的影响以及对来那度胺反应的影响。作者为低风险 del(5q) MDS 患者使用来那度胺提供了实用建议。

　　来那度胺（lenalidomide）治疗导致低风险 MDS 伴 del(5q) 的 RBC-TD 患者的 RBC-TI 和 CyR 发生率较高。在 MDS-003 中，67% 的患者达到 RBC-TI ≥8 周，中位发病时间为 4.6 周，中位峰值血红蛋白升高为 5.4 g/dl 。长期随访（中位 3.2 年），对来那度胺的中位反应持续时间为 2.2 年；孤立性 del(5q) 患者的中位缓解持续时间为 2.3 年，而细胞遗传学复杂性较高的患者为 2.0 年（P= 0.020）。在 MDS-004 中，分别有 56% 和 43% 接受来那度胺 10 和 5 mg 治疗的患者达到 RBC-TI ≥26 周，而接受安慰剂治疗的患者为 6%（P< 0.001 与两个来那度胺组相比。在接受 10 或 5 mg 来那度胺治疗并达到 RBC-TI ≥ 26 周的患者中，49% 的患者在第 1 周期出现缓解，其余患者在前 4 周期出现缓解。RBC-TI ≥ 8 周的结果相似，而接受来那度胺 10 或 5 mg 治疗的患者的中位峰值血红蛋白增加分别为 6.3 和 5.2 g/dl 。未达到国际工作组 2000 年定义的（RBC-TI ≥8 周）和协议定义的（RBC-TI ≥26 周）红系反应的中位持续时间。

　　在 MDS-003 中，73% 的可评估患者获得了 CyR，其中 45% 的患者获得了完整的 CyR。在 MDS-004 中，来那度胺 10 mg 和来那度胺 5 mg 的 CyR 相应发生率分别为 50% 和 25%，其中完全 CyR 的相应发生率分别为 29% 和 16%。安慰剂组没有患者达到 CyR（与两个来那度胺组相比，P< 0.001）。最近对来自 MDS-003 和 MDS-004 的 181 名来那度胺治疗患者的汇总分析显示，RBC-TI ≥26 周与 CyR之间存在密切关系。与未达到 RBC-TI 的患者相比，达到 RBC-TI ≥26 周的患者也达到 CyR 的比例更高（71% 对 31%，CyR 增加 2.3 倍，P< 0.001)。相反，82% 的 CyR 患者 RBC-TI ≥26 周。此外，在接受 10 与 5 毫克来那度胺治疗的患者中，CyR 的发生率增加了一倍以上（65% 与 30%，P< 0.001）。

　　虽然很明显来那度胺（lenalidomide）靶向 del(5q) 克隆以诱导 CyR，但有证据表明它是通过抑制 del(5q) 克隆而不是根除它来实现的。例如，在一项对 7 名伴有 del(5q) 的 MDS 患者的研究中，这些患者成为 TI 并用来那度胺实现了部分或完全 CyR，检查了他们的骨髓样本以评估对 del(5q) 克隆的影响。在所有七名患者中，随着 TI 的实现，祖细胞显着减少（平均减少至基线水平的 10%；三名患者未检测到 del(5q) 祖细胞）。在所有患者中也检测到具有 del(5q) 的干细胞比例降低，但程度较低（平均降低至基线水平的 45%）。来那度胺治疗后祖细胞与干细胞的比例降低是显着的（P= 0.003）。

　　关键的长期成果

　　来那度胺（lenalidomide）治疗导致 TD 患者的中位 OS > 3 年，并且不会增加进展为 AML 的风险。在 MDS-003 中，中位 OS 为 3.3 年。在 MDS-004 中，据报道，来那度胺 10 和 5 mg 治疗的相似中位 OS 分别为 3.7 年和≥3.0 年。一项回顾性分析比较了来自 MDS-003 和 MDS-004 ( n= 295)的来那度胺治疗患者与未治疗的 RBC-TD IPSS 低风险或 Int-1 风险 MDS 患者，来自与风险匹配的九个 MDS 登记处的 del(5q)和 TD (n= 125)。来那度胺治疗的患者从诊断开始的中位 OS 为 5.2 年，而未经治疗的患者为 3.8 年（P= 0.755）。通过使用左截断的多变量分析来校正由于患者随访的不同起点（来那度胺队列中的第一次来那度胺剂量与未治疗队列中的诊断日期）导致的有风险的人时间，来那度胺治疗与显着相关与没有来那度胺治疗相比，死亡风险降低 (P= 0.012) 。

　　在 MDS-003 中，进展为 AML 的 1 年和 5 年累积风险分别为 7% 和 29%。在 MDS-004 中，两个来那度胺（lenalidomide）治疗组合并后 2 年和 3 年进展为 AML 的累积风险分别为 17% 和 25%。在来自 MDS-003 和 MDS-004 的来那度胺治疗患者与未治疗的 RBC-TD IPSS 低风险或 Int-1 风险 MDS 合并 del(5q) 的未治疗注册患者的汇总回顾性分析中，累积 2 年和 5 年来那度胺组进展为 AML 的风险分别为 7% 和 23%，而未治疗组为 12% 和 20%。通过左截断的多变量分析，来那度胺治疗与进展为 AML 的风险增加无关（P= 0.930）。

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