普纳替尼(ponatinib)的不良血管作用

　　酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 靶向治疗的出现彻底改变了慢性粒细胞白血病 (CML) 患者的治疗。然而，与这些靶向治疗相关的心脏毒性使癌症幸存者面临更高的风险。普纳替尼（ponatinib）是第三代TKI，用于治疗具有守门人突变T315I的CML患者，对第一代和第二代TKI即伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼和波舒替尼耐药。来自我们实验室和其他实验室的多项无偏见筛选已将普纳替尼确定为 FDA 批准的整个 TKI 家族（总共 50+）中最具心脏毒性的 FDA 批准的 TKI。事实上，ponatinib 是 T315I 突变 CML 患者的唯一治疗选择。本综述重点关注与 CML TKI 相关的心血管风险和机制，特别关注普纳替尼的心脏毒性。我们用具有 BNP 荧光素酶活性的转基因斑马鱼系总结了我们最近的发现，以证明普纳替尼的心脏毒性潜力。此外，我们将回顾我们和其他实验室报告的最近发现，即ponatinib 主要通过对心肌细胞促存活信号通路、AKT 和 ERK 的脱靶效应发挥其心脏毒性。最后，我们将阐明未来减少与 CML-TKI 相关的不良后遗症的方向。

　　普纳替尼不良血管作用

　　与直接心脏毒性相比，普纳替尼对血管系统和动脉粥样硬化斑块形成的不良影响相对更受认可，并且最近进行了综述，因此，在此我们将仅简要讨论。事实上，普纳替尼的批准于 2013 年 10 月暂停，主要是由于严重血管闭塞事件发生率增加引起的安全问题。然而，鉴于对于具有 T315I 突变的 CML 患者没有其他治疗选择，因此暂停是短暂的。几个月后，普纳替尼被重新引入，并增加了关于心血管风险的安全措施。

　　在各种临床试验中，普纳替尼（ponatinib）对血管的不利影响是显而易见的。在对 449 名患者进行的 2 期 PACE 试验的 5 年随访中，包括心血管、脑血管和外周血管在内的动脉闭塞事件 (AOE) 的累积发生率为 26%。其中包括 12% 患者的心脏血管闭塞（包括冠状动脉闭塞和心肌梗塞，有时在心力衰竭之前或同时发生）、脑血管闭塞（6%）、外周动脉闭塞事件（8%）和静脉血栓栓塞事件（5 %)。此外，至少 25% 的患者出现高血压。PACE 试验提出的这些严重的安全问题导致了 III 期 EPIC 试验的终止，该试验旨在比较普纳替尼与伊马替尼作为新诊断 CML 患者的一线治疗。根据 PACE 试验的结果，Ponatinib 不再是新诊断 CML 患者的药物选择。具体来说，它保留给携带 T315I 突变或其他 TKI 无反应的 CML 患者。耆那教等人对使用各种 TKI 治疗的 CML 患者进行了多项临床试验的荟萃分析，发现普纳替尼与最高的 CAE/AOE 发生率相关。为了确定接受第 2 代和第 3代TKI治疗的 CML 患者的动脉闭塞事件的复发，Caocci等人跟踪了 57 名有 AOE 既往史的成人 CML 患者的真实队列。事实上，接受普纳替尼治疗的患者复发 AOE 的发生率为 64% 。同一组研究人员证明，接受普纳替尼治疗的CML患者的 AOE 可以通过系统冠状动脉风险E预测估值 (SCORE) 图表。这项研究是在意大利 17 个中心接受普纳替尼治疗的 85 名成年 CML 患者的真实队列中进行的。根据性别、年龄、吸烟习惯、收缩压和总胆固醇水平，根据 SCORE 评估系统对患者进行分层。在接受普纳替尼治疗的 CML 患者中，AOE 的发生率增加了高至非常高的 SCORE 风险。本研究的研究人员根据 CV 风险因素建议使用普纳替尼治疗 CML 患者的个性化预防策略。Pouwer 等人报道了在接受普纳替尼治疗的动物中血栓形成和动脉粥样硬化的风险增加。在普纳替尼之前用钙通道拮抗剂地尔硫卓对小鼠进行预处理逆转了促血栓形成表型，这表明普纳替尼的促血栓形成作用与钙通道激活部分相关。事实上，与健康对照组相比，接受普纳替尼治疗的 CML 患者体外血栓形成和促炎表型增加。综上所述，积累的数据有力地表明，普纳替尼与心血管不良事件的高风险相关。为进一步评估普纳替尼的疗效和安全性，一项包含三种剂量（45 毫克、30 毫克和 15 毫克）普纳替尼的多中心、随机 2 期试验（OPTIC Study）目前正在进行中，预计将于今年晚些时候（2020 年）出结果）。这项研究的结果对于理解普纳替尼介导的血管效应是否具有剂量依赖性至关重要，减少剂量可以降低不良血管效应的发生率并保持疗效。

　　普纳替尼（ponatinib）诱导不良血管反应的确切机制尚不清楚。然而，认为普纳替尼的广泛激酶抑制谱有助于增加不良血管事件的发生率。事实上，ponatinib 通过非特异性靶向血管内皮生长因子受体导致内皮功能障碍。此外，普纳替尼通过促进促动脉粥样硬化表面粘附受体的表达而导致血管闭塞事件的风险增加。普纳替尼还通过加速血小板活化和粘附而具有直接的促血栓形成作用。最近，麦当娜等人使用人脐带内皮细胞 (HUVEC) 来证明普纳替尼诱导的血管毒性主要是通过 Notch-1 信号通路介导的。这项研究的结果表明，ponatinib 通过 Notch-1 通路抑制内皮细胞存活，减少血管生成，并诱导内皮细胞衰老和凋亡。事实上，Notch-1 的选择性阻断可防止普纳替尼诱导的血管毒性。因此，似乎ponatinib介导的不利血管效应主要是由于对血小板活化和内皮细胞功能的脱靶影响。鉴于所有这些强有力的临床和实验证据，FDA 增加了黑框警告，要求安全使用普纳替尼治疗动脉闭塞和静脉血栓栓塞事件以及其他重要副作用，如心力衰竭。因此，必须告知使用普纳替尼的患者并密切监测血管不良事件，包括高血压、血栓栓塞事件、动脉闭塞证据和心功能下降。

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