来那度胺/雷利度胺与安慰剂维持的比较

　　CALGB 100104 (Alliance) 研究了新诊断的骨髓瘤患者在自体干细胞移植 (ASCT) 后来那度胺（雷利度胺）与安慰剂的比较，结果显示进展时间 (TTP) 和总生存期 (OS) 得到改善，第二原发性恶性肿瘤 (SPM) 增加中位随访 34 个月的来那度胺。在这里，我们报告了中位随访 91 个月时更新的意向治疗分析。

　　方法

　　如果患者患有活动性骨髓瘤，接受了最多两种诱导方案，并且在 ASCT 后的前 100 天内病情稳定或更好，则符合条件。在这项 3 期研究中，460 名患者以双盲方式随机分配至来那度胺 (n=231) 或安慰剂 (n=229)，使用固定块大小的置换块随机化。随机化按三个因素进行分层：登记时β2-微球蛋白水平正常或升高（≤2·5 mg/L vs > 2·5 mg/L）、诱导治疗期间既往使用或未使用沙利度胺、既往使用或未使用诱导治疗期间来那度胺。起始剂量为每天 10 毫克，三个月后增加到每天 15 毫克。主要终点是使用意向治疗分析的 TTP（疾病进展或任何原因死亡的时间）。经过三个中期分析，该研究在 18 个月的中位随访中未设盲，86/128 名无进展性疾病的安慰剂患者选择转用来那度胺。

　　发现

　　来那度胺（雷利度胺）的中位 TTP 为 57·3 个月（95% CI 44·2–73·3），安慰剂组为 28·9 个月（95% CI 23·0–36·3）（风险比（HR）：0· 57, 95% CI 0·46–0·71, p<0·0001)。无论患者在随机分组时是否完全缓解或是否接受了沙利度胺或来那度胺诱导治疗，都观察到来那度胺的 TTP 益处。最常见的 3-4 级不良事件是中性粒细胞减少症（来那度胺组 231 名患者中的 116 名（50%）和安慰剂组 229 名患者中的 37 名（16%））和血小板减少症（来那度胺组 34 名患者（15%）在随机分组后和疾病进展之前，来那度胺组与安慰剂组分别诊断出 18 例血液学 (7·8%) 和 14 例实体瘤 (6·1%) SPM。安慰剂组中有 3 个血液学 (1·3%) 和 9 个实体瘤 (3·9%) SPM。在安慰剂 SPM 中，三个血液学 SPM 和九个实体瘤 SPM 中的五个在交叉亚组中。

　　尽管血液学不良事件和 SPM 有所增加，但 ASCT 后的来那度胺（雷利度胺）维持治疗可显着改善 TTP，可被视为标准治疗。

　　对评估 ASCT 后来那度胺（雷利度胺）与安慰剂维持的 3 期随机试验的最新分析表明，来那度胺治疗具有持续的 TTP 和总体生存获益。尽管在研究揭盲时大多数符合条件的安慰剂组患者交叉使用来那度胺，但这种益处仍然存在。两个治疗组之间的进展后存活率没有差异。来那度胺维持带来的益处与诱导治疗以及随机分组时的完全缓解状态无关。来那度胺维持与血液学 SPM 风险增加有关。这项研究以及许多移植和非移植随机研究已证明延长来那度胺治疗的益处。对 CALGB、IFM 和 GIMEMA 研究的荟萃分析发现，来那度胺维持可显着提高总生存期（来那度胺尚未达到中位总生存期，而对照组为 86 个月（HR = 0·74，对数秩） p=0·001))，无论在 ASCT 后获得的反应如何。

　　与 CALGB 100104 最直接可比的研究是 IFM 2005-02 试验，该试验还评估了 ASCT 后的来那度胺与安慰剂维持治疗。虽然观察到来那度胺有 PFS 益处，但研究组之间的总生存期没有差异。有多种因素可能导致研究之间生存结果的差异，包括诱导方案的类型、巩固治疗、移植数量、来那度胺维持的持续时间和可用的补救治疗。总体而言，IFM 2005-02 研究人群接受了更传统的化疗，而 CALGB 100104 研究人群接受了更新颖的基于药物的治疗。移植前治疗在多大程度上决定了对后续补救治疗的反应仍有待确定。然而，我们的分析表明，接受来那度胺维持治疗进展的患者在进展后的总生存期与安慰剂患者在进展后的总生存期相似，这表明延长来那度胺维持治疗不会赋予抗病性。

　　总之，我们的研究表明，ASCT 后来那度胺（雷利度胺）维持治疗可带来显着的 TTP 和总体生存获益。总生存期数据显示中位总生存期为 9·5 年（从 ASCT 开始），为生存期提供了新的基准，尤其值得注意的是，这项研究是在包含 IMiD/PI 的三联方案不常规的时代进行的用过的。大多数患者无法进行诊断样本的细胞遗传学和 FISH 检测，因此无法确定来那度胺维持治疗对不同细胞遗传学风险组的影响。骨髓瘤 XI 试验的初步结果表明高和低细胞遗传学风险患者的益处。该报告表明，ASCT 后 CR 患者受益于来那度胺维持治疗，然而，CR 反应取决于骨髓浆细胞数量和免疫固定测试。新修订的 IMWG 标准现在包括最小残留疾病评估，并且多项研究表明，对于在 ASCT 后实现 MRD 阴性的患者具有更好的结果。因此，来那度胺维持治疗对 MRD 阴性和 MRD 阳性患者生存结果的改善程度仍有待确定。该研究的一个限制是没有前瞻性地收集生活质量数据。然而，这项研究是越来越多的研究之一，证明了来那度胺（雷利度胺）长期维持治疗的可行性。来那度胺维持至 ASCT 后进展可能被认为是一种护理标准，并应成为未来维持研究的支柱，其中包括单克隆抗体或基于疫苗的方法等新型药物。

　　微信扫描下方二维码了解更多：