依维莫司(everolimus)疗效的标志物

　　自 2011 年依维莫司（everolimus）首次获批以来，神经内分泌肿瘤 (NETs) 的治疗/诊断方式以及分类/分期系统发生了许多重要变化，这可能会显着影响依维莫司在晚期 NETs 患者中的使用。

　　尽管依维莫司（everolimus）在 RADIANT 试验和其他临床研究中证明了其高效性和耐受性，但在 NETs 的管理中仍然存在许多与依维莫司治疗相关的争议。其他药物与依维莫司联合的协同抗生长作用或其对总生存期的影响尚未确定。依维莫司治疗晚期 NET 的适当顺序仍不清楚，需要在进一步的研究中确定，并将在新指南中解决。

　　预测依维莫司（everolimus）疗效的标志物

　　最近对晚期 NET 患者治疗选择的增加显示出不同患者的不同反应，因此提高了生物标志物在预测治疗反应方面的重要性，这可以实现最佳治疗选择和治疗变化。在 RADIANT-1 试验中，血清嗜铬粒蛋白 A (CgA) 或神经元特异性烯醇化酶 (NSE) 水平的早期反应是依维莫司治疗延长 PFS 的重要预测因素。此外，基线 CgA 和 NSE 水平升高与依维莫司治疗的 PFS 和 OS 缩短相关。同样，RADIANT-3 试验的子分析也表明，高基线 CgA、NSE、胎盘生长因子 (PIGF) 或可溶性血管内皮生长因子受体 1 (sVEGFR1) 水平与较差的 OS，然而，基线 CgA在 RADIANT-2 试验中，水平不能预测依维莫司治疗对 OS 的影响。另一项研究使用从 panNETs 中的组织或血液中分离的 DNA 对成纤维细胞生长因子受体 4 (FGFR4) 进行基因分型，发现 FGFR-G388 纯合子患者在使用依维莫司治疗时表现出比仅含有一个 FGFR4-R388 等位基因的患者更大的肿瘤缩小。尽管在 FGFR4-G388 纯合子中也观察到更长的 PFS 和 OS，但由于患者数量较少，这些没有统计学意义，这与另一组的结果一致，表明 FGFR4 多态性对依维莫司治疗没有预测价值。

　　其他标志物的功效，特别是 mTOR 通路的成分，已由多个小组进行了评估。在接受依维莫司和奥曲肽治疗的 17 名 NET 患者中，治疗前（R= 0.476，P= 0.053）和治疗中（R= 0.604，P= 0.015）肿瘤活检标本中的高肿瘤 p-Akt 水平与较长的 PFS 相关。在对 21 名患者的支气管 NET 进行的免疫组织化学分析中，与依维莫司敏感患者相比，mTOR 及其组分（p70S6K [核糖体蛋白 S6 激酶，70 kDa]、Akt 和 ERK 1/2）的总和磷酸化形式的蛋白质水平上调对依维莫司耐药的患者。其他研究小组提出了监测肿瘤内 p-p70S6K 的功效，然而，与依维莫司的 PFS 和肿瘤反应的关系是相互矛盾的。据报道，其他临床病理因素包括组织学分级、Ki-67 指数和肝转移负担也影响依维莫司治疗的 PFS。此外，成像方式的结果，如89锆 (Zr)-贝伐单抗 PET和灌注 CT，在预测对依维莫司的反应方面，几个小组提出了建议。此外，在 RADIANT-3 试验（13.9 个月 vs 8.3 个月，风险比 [HR] 0.70）和 RADIANT-2 试验（HR 0.87）中，依维莫司开始 8 周内发生口腔炎的患者的 PFS 比没有口腔炎的患者长.与此类似，高胆固醇血症的发生也被认为是反应的可能标志物。

　　依维莫司（everolimus）的安全性

　　众所周知，依维莫司治疗会在各种患者中引起一系列不良事件 (AE)。根据包括 NET 患者在内的荟萃分析，依维莫司和其他 mTOR 抑制剂治疗最常与口腔炎、皮疹、疲劳、感染、肺毒性、高血糖、贫血和血小板减少。RADIANT-2 试验的药代动力学分析还显示，增加依维莫司最低浓度与更高的肺部和代谢事件风险相关。此外，严重不良事件的发展，如感染和肺炎，可能导致治疗中断和致命结果。不同研究中的大多数 AE 为轻度至中度，并且在大多数研究中未发生与治疗相关的死亡率。肺毒性 (n=5) 和感染/败血症 (n=3) 是导致依维莫司相关死亡的最常见致命 AE。尽管据报道患者对依维莫司治疗的耐受性比 SSA 差，但在大型临床试验中，与健康相关的生活质量得到了很好的维持。这些结果强烈支持大多数患者在临床试验环境和现实环境中对依维莫司的一般耐受性。

　　然而，依维莫司（everolimus）相关的 AE 可能很严重，并导致 5-35% 的患者停止治疗。此外，经常需要减少剂量和/或中断（13-100%）以控制 AE 的严重程度。与其他靶向药物一样，已经强调了适当调整剂量对管理依维莫司相关 AE 的重要性，特别是对于依维莫司的长期持续用药。这与包括 NET 患者在内的药代动力学分析一致，该分析显示依维莫司谷浓度 (Cmin) 升高与毒性风险增加之间存在显着相关性。关于疗效，较高的 Cmin与改善的肿瘤尺寸减小相关，而较低的 Cmin增加进展风险。据报道，依维莫司累积剂量高（>3000 mg）和剂量强度（>9 mg/天）的患者OS显着延长。尽管据报道在大多数先前的研究中剂量强度保持良好，但治疗药物监测 (TDM) 可能有助于在不降低依维莫司疗效的情况下预防发生严重 AE，除了患者的教育和医生的仔细监测。

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