瑞戈非尼(regorafenib)单药和联合治疗肝癌的功效

　　瑞戈非尼（regorafenib）是一种源自索拉非尼的化疗药物，属于多激酶抑制剂家族。该试剂有效靶向涉及癌症生物学的广泛酪氨酸激酶，例如与肿瘤发生、血管生成和肿瘤微环境控制有关的那些。瑞戈非尼在标准治疗难以治愈的晚期肝细胞癌 (HCC)、结直肠癌 (CRC) 或胃肠道间质瘤 (GIST) 患者的临床试验中的有益效果导致瑞戈非尼单药治疗获批作为晚期 HCC 的二线治疗并作为晚期 CRC 和 GIST 的三线治疗。在过去的十年中，已经进行了多项体外和体内研究，以揭示瑞戈非尼对患者产生的有利作用的分子机制。鉴于假设肿瘤细胞对瑞戈非尼的敏感性丧失，临床前研究也在寻找新的治疗方法，包括联合使用这种药物和其他药物作为提高瑞戈非尼有效性的策略。

　　RESORCE 的结果表明，当索拉非尼无效时，瑞戈非尼的药理活性很高。考虑到这一发现，实验研究的重点是确定瑞戈非尼对 HCC 临床前模型的抗肿瘤作用。对 Hep3B、HepG2 和 PLC/PRF/5 人 HCC 细胞系的初步研究表明，瑞戈非尼以浓度和时间依赖性方式降低细胞增殖。发现 Hep3B 和 PLC/PRF/5 细胞对药物的反应相似，对瑞格非尼的 IC50接近 5 μM，而 HepG2 细胞表现出更高的敏感性，IC50值约为 1 μM 。此外，需要将瑞戈非尼的剂量降低 10 倍，以降低 AFP 阳性 HepG2 和 PLC/PRF/5 细胞中的甲胎蛋白 (AFP) 水平，这支持了瑞戈非尼对 HCC 细胞增殖的抑制活性。同样，Tsai 等人和刘等人独立地证明了该药物在 SK-HEP-1 HCC 细胞系中的剂量和时间依赖性细胞毒性作用，而 Tai 等人在 HA59T 细胞中显示了类似的结果。瑞戈非尼 20 mg/kg/天在 PLC/PRF/5、SK-HEP-1/luc2和 Hep3B 2.1-7 皮下异种移植小鼠中产生抗 HCC 作用，抑制肿瘤生长以及减少肿瘤重量和大小。此外，每天一次以 10 mg/kg 给药的瑞戈非尼已被证明足以显着延长 H129 肝癌体内模型的存活时间并延缓 8/10 患者来源 (PD) HCC 异种移植物 (HCC-PDX) 中的肿瘤生长鼠标模型。

　　据报道，瑞戈非尼在 Hep3B 21、25、PLC/PRF/5、HepG2、SK-HEP-1 和 HA59T HCC 细胞 25 中以浓度依赖性方式通过细胞凋亡诱导细胞死亡。该药剂降低了 Bcl-2、Bcl-2 样蛋白 1 (Bcl-xL)、survivin、诱导髓性白血病细胞分化蛋白 (Mcl-1) 和细胞周期蛋白 D1蛋白水平；增强的半胱天冬酶 3、8 和 9 切割；并刺激促凋亡 Bcl-2 相关 X (Bax) 表达和聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 激活。与这些结果一致，在 regorafenib 治疗 21 后，凋亡介质磷酸-c-Jun N-末端激酶 (JNK) 及其靶磷酸-c-Jun 在 Hep3B 细胞中上调。来自 HCC 体内研究的其他数据表明，除了下调全长 PARP 之外，瑞戈非尼还可以增加促凋亡 Bcl-2 相关的细胞死亡激动剂 (BAD) 的表达并降低细胞周期蛋白 D1 水平。另一方面，该药物增强了 Hep3B 细胞中微管相关蛋白 1 轻链 3 II (LC3-II) 和 Beclin 1 的表达，表明自噬的诱导，这一过程与药物介导的肿瘤细胞生长抑制有关。这些结果得到了使用 HepG2 和 Hep3B 细胞系进行的一项研究的支持，在该研究中，瑞戈非尼由于蛋白激酶 B (AKT)/雷帕霉素的哺乳动物靶标 (mTOR) 信号消除激活了促死亡自噬。

　　尽管临床和临床前数据已证明瑞戈非尼对 HCC 有很好的疗效，但已经出现了几种针对平行途径的瑞戈非尼联合疗法，旨在改善其抗肿瘤作用并解决其主要缺点。鉴于磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K)/AKT 和 MAPK 通路的过度激活是癌症中公认的特征，加强对这些信号通路的抑制是增强瑞戈非尼特性的一种有吸引力的方法。单独使用 AKT 抑制剂（如 perifosine 和 MK2206）或 PI3K 抑制剂（如 PX-866）已显示与瑞戈非尼协同抑制 HepG2、Hep3B 和 Huh7 肝癌细胞增殖。

　　已知膜联蛋白 A3 (ANXA3) 在促进肿瘤侵袭性、阻止细胞凋亡和诱导索拉非尼耐药 HCC 细胞中的促生存自噬方面发挥关键作用。童等人已经在索拉非尼无反应性 HCC 体内模型中显示，由于自噬的消除，瑞戈非尼和抗 ANXA-3 单克隆抗体的共同给药可以增强细胞凋亡诱导。类似地，navitoclax，一种 Bcl-2 和 Bcl-xL 抗凋亡蛋白的特异性抑制剂，增加了 Hep3B 和 HepG2 细胞对瑞格非尼的敏感性。

　　另一方面，与瑞戈非尼偶联的抗癌化合物 CDDP 可协同抑制 HepG2 和 Hep3B 细胞的生长。瑞戈非尼与二甲双胍（用于治疗 2 型糖尿病的主要药物）联合使用可更大程度地抑制 MHCC97H HCC 细胞增殖并刺激细胞死亡，同时在体内模型中还可防止肿瘤复发和转移。这种两种药物治疗降低了缺氧诱导因子 2α (HIF-2α) 的表达，这是肿瘤细胞适应缺氧的关键因素，通过上调 30-kDa HIV Tat 相互作用蛋白导致 EMT 的负调节。

　　所有这些临床前研究都支持瑞戈非尼（regorafenib）与不同化合物组合的协同活性，与单次给药的效果相比，该药物的抗肿瘤作用增强。这些发现证实了药物联合给药在改善基于瑞格非尼的二线治疗以及晚期 HCC 患者的预后方面的突出作用。微信扫描下方二维码了解更多：